HBV感染目前已成为全球性公共健康危害，我国是世界上HBV感染人数最多的国家[1]。但我国乙型肝炎的诊断和治疗覆盖率仍较低[2]，这导致大量慢性乙型肝炎(CHB)患者进展为肝硬化、肝癌。如何最大程度抑制HBV复制，减少肝硬化、肝癌的发生成为目前亟待解决的问题。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]指出，存在肝硬化的客观依据，不论ALT和HBeAg状态，只要可检测到HBV DNA，均应进行积极的抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化者，只要HBsAg阳性，即建议抗病毒治疗，而尚未对HBV DNA阴性乙型肝炎肝硬化代偿期患者有抗病毒建议。2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[4]扩大了HBV阳性CHB患者抗病毒的适应证，但亦未对HBV DNA阴性的乙型肝炎肝硬化代偿期患者提出抗病毒治疗建议。对于这部分人群，缺乏抗HBV的病因学治疗很可能成为肝硬化进展的重要因素之一，也成为进展为失代偿期肝硬化、肝癌的重要危险因素。1HBV DNA检测的局限性HBV DNA定量是评估HBV感染者病毒复制水平的重要指标。CHB患者在抗病毒治疗过程中，持续性的病毒学应答(MVR)可显著控制HBV相关肝脏疾病进展(HR=0.09，95%CI：0.038~0.221，P=0.000 1)，降低肝细胞癌(HCC)风险(HR=0.03，95%CI：0.009~0.113，P<0.000 1)[5]。在肝硬化患者中低病毒血症患者的HCC风险显著高于MVR患者(5年HCC发病率分别为23.4%和10.3%，调整后的HR=2.20，95%CI：1.34~3.60，P=0.002)[6]。目前认为HBV DNA检测不到即为阴性，然而HBV DNA检测采用实时定量PCR检测技术，检测下限值因不同的检测仪器及不同的生产厂商试剂而异。国内HBV DNA定量检测下限多为500 IU/mL，我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》未明确提出HBV DNA定量检测下限问题，而国外多项CHB防治指南[7-10]均推荐采用10~15 IU/mL为HBV DNA的检测下限。张小曼等[11]对427例HBV DNA<500 IU/mL的患者进行高敏HBV DNA(检测下限<20 IU/mL)检测时发现结果为阳性的患者高达40.98%。卢建华等[12]对49例CHB患者141份血标本采用普通PCR检测结果为阴性(<500 IU/mL)的标本采用高敏PCR试剂(检测下限<10 IU/mL)进行复查，发现63.8%的患者结果为阳性，其中甚至有13.5%的患者HBV DNA定量 > 500 IU/mL。这提示我国有相当一部分患者被误判为HBV DNA阴性，由此引起的肝损伤、肝硬化进展及肝癌的风险也常被忽略。国际上对于高灵敏HBV DNA检测下限通常采用最低为10 IU/mL，而在0~10 IU/mL，仍可能存在极低量的病毒复制，但因为检测技术的局限性，尚无法检测出该范围的HBV DNA定量指标，故即使应用高灵敏HBV DNA检测方法仍无法完全确定HBV DNA真实水平为阴性。2019年《非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》[13]指出，CHB患者抗病毒治疗的主要目的是持续抑制HBV DNA水平，越低越好，最大限度的减少纤维化进展、肝硬化及肝癌风险。现阶段，临床通过检测血清HBV DNA水平来评估HBV复制的情况，然而血清HBV DNA定量就真的能完全反应肝组织学HBV的真实情况吗？有研究[14]证实，血清中检测HBV DNA阴性时，所有患者肝组织均可检测到HBV，且HBeAg阴性的患者肝内HBV DNA水平与血清HBsAg定量之间呈显著正相关(r=0.52，P=0.006)。这提示血清HBV DNA定量不能完全反应组织学病毒复制水平，HBsAg水平对组织学病毒可能更具有预测价值。2HBV阴性CHB患者病毒再激活风险乙型肝炎肝硬化患者病因为HBV感染，HBV在肝细胞内已经引起机体发生相应的免疫反应，造成肝损伤、肝硬化，患者已不再属于乙型肝炎免疫耐受期，虽血液中HBV DNA阴性，然肝组织中存在共价闭合环状DNA (cccDNA)，cccDNA可导致慢性HBV再激活(HBVr)[15-18]，同时表达病毒抗原，激活免疫导致肝损伤。多项研究[19-20]表明，肝硬化、HBsAg阳性为HBVr的危险因素，这提示HBsAg阳性的肝硬化患者HBVr风险明显增高。这类患者肝功能虽为代偿期，但存在肝细胞过度负荷，当受到疲劳、酒精、药物及其他加重肝脏负担情况影响时，HBV随时面临再激活可能，如果HBV再激活没有得到及时识别和治疗，可导致HBV再激活相关的肝衰竭和乙型肝炎相关病死率的风险增加[21]。一项高质量低异质性的CHB患者远期结局荟萃分
