2020年,全球胃癌新发病例110万例,位列全球癌症新发病例数第五位;食管癌新发病例60万例,位列全球癌症新发病例数第八位¹。胃食管腺癌(GEA)的预后较差,在高收入国家,胃癌的5年生存率为20%~30%,食管癌的5年生存率为15%~25%²。靶向治疗是近年来GEA中大放异彩的疗法,其中HER2靶点是靶向治疗中最为突出的治疗靶点。超过20%的GEA表现为HER2扩增型,这为曲妥珠单抗等HER2靶向治疗奠定了基础。随着分子技术的进一步发展,抗体药物偶联物(ADC)在这一领域迎来了蓬勃发展。本文将对GEA的病理分子分型做简要介绍,并就GEA领域的抗HER2治疗策略进行总结³。GEA的病理分型和分子分型关于GEA的病理分型,临床中最常见的为Lauren分型,胃癌据此可分为肠型、弥漫型、混合型和未分型四种类型⁴。肠型胃癌以肠化生为基础,存在明显的腺管结构;弥漫型胃癌则通常不形成腺管结构,预后较肠型更差。肠型胃癌中HER2扩增的比例较高,约28%的肠型胃癌表现为HER2扩增型,而弥漫型胃癌的这一比例为10%。此外,部分未分型胃癌同样存在HER2扩增,因此对于临床中新确诊的GEA患者,无论病理分型如何,医生均应建议进行HER2检测,以提供更为精准有效的治疗方案。分子分型方面,根据癌症基因组图谱(TCGA)研究,GEA被分为Epstein–Barr病毒(EBV)阳性型(占比约为9%)、微卫星不稳定(MSI)型(占比约为22%)、基因组稳定(GS)型(占比约为20%)以及染色体不稳定(CIN)型(占比约为50%)四类,四者的HER2扩增率分别为11.5%、0%、3.5%和22.4%⁵。亚洲癌症研究组织(ACGR)同样将GEA分为四种分子分型,分别为上皮-间充质转换型(占比约为15.3%)、MSI型(占比约为22.7%)、微卫星稳定(MSS)/TP53+型(占比约为26.3%)和MSS/TP53-组(占比约为35.7%)。四者的HER2扩增率分别为0%、0%、3%和17.4%⁶。此外,另有针对肿瘤异质性所做的研究指出,肿瘤突变负荷(TMB)较高的肿瘤更易出现HER2扩增⁷。曲妥珠单抗曲妥珠单抗是一种靶向HER2细胞外结构域的人源化单克隆抗体,主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)杀伤肿瘤细胞。已有多项研究评估了GEA中曲妥珠单抗的应用,例如,ToGA试验评估了曲妥珠单抗联合化疗应用于晚期或转移性GEA患者一线治疗的疗效,结果显示,与单纯化疗相比,联合化疗组的总生存期(OS)获得显著改善(中位OS:13.8个月 vs. 11.1个月,P=0.0046),无进展生存期(PFS)同样表现更佳(中位PFS:6.7个月 vs 5.5个月,P=0.0002),在具有HER2高表达的肿瘤患者中这一优势更为突出⁸。除了晚期患者,也有研究评估了曲妥珠单抗在局部晚期GEA患者中的应用。RTOG 1010试验探索了新辅助治疗中曲妥珠单抗联合放化疗的疗效,结果显示联用曲妥珠单抗并未改善患者的无病生存期(DFS)、OS和病理完全缓解(pCR)率⁹。因此与晚期全身治疗中的成功相比,曲妥珠单抗在局部晚期患者围手术期治疗中的应用尚待进一步评估。曲妥珠单抗联合治疗基于曲妥珠单抗的作用机制,部分研究尝试通过强化ADCC效应来增强曲妥珠单抗的抗肿瘤作用。其中一种策略为富集效应免疫细胞,例如,一项Ib期研究评估了NK细胞联合曲妥珠单抗和贝伐珠单抗在HER2阳性实体瘤患者中的疗效,结果发现,9例患者中1例实现部分缓解(PR),6例疾病稳定(PD)持续6个月以上¹⁰。另一种策略则是以靶免联合的方式,将曲妥珠单抗与免疫检查点抑制剂联合应用。尽管作用机制尚不明确,但既往研究发现,经曲妥珠单抗治疗后,乳腺癌患者的PD-1表达上调,这提示患者或可从抗PD-1治疗中获益¹¹。以此为基础,部分研究对这一策略展开了评估。其中单臂研究PANTHERA试验取得了令人振奋的结果,该研究针对HER2阳性晚期GEA患者,探索了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的疗效,结果显示,43例患者中,6例患者完成治疗2年后疾病无进展,客观缓解率(ORR)为76.7%,中位OS为19.3个月¹²。这一结果在随后的III期随机试验KEYNOTE-811中得到了证实,该试验纳入264例GEA患者,患者被随机分配进入帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组(帕博利珠单抗组)或安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组(安慰剂组)接受治疗。中期分析结果显示,帕博利珠单抗组和安慰剂组的ORR分别为74%和52%,其中完全缓解(CR)率分别为11%和3.1%¹³。基于这一结果,美国食品和药物监督管理局(FDA)批准了这一联合用药策略的GEA一线治疗适应症。其他抗HER2治疗除了曲妥珠单抗之外,帕妥珠单抗与拉帕替尼也是靶向HER2发挥抗癌作用的药物。同为