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前言
免疫检查点抑制剂(ICI)作为单药疗法或与其他药物联合使用可有效治疗多种实体瘤。临床前数据和早期临床试验表明,PARP抑制剂与ICI联合使用时具有协同作用。JAVELIN PARP Medley试验评估了PD-L1抑制剂avelumab联合PARP抑制剂talazoparib在实体瘤中的安全性和有效性,包括对PARP抑制剂敏感的肿瘤或对ICI敏感的肿瘤,研究结果于近日发表于《JAMA Oncology》。
JAVELIN PARP Medley是一项开放标签、多中心、1b期和2期篮子试验,在患有前瞻性选择的、分子定义的、局部晚期或转移性实体瘤患者中进行,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、DNA损伤应答(DDR)阳性 NSCLC、三阴性乳腺癌(TNBC)、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(ERBB2)阴性、DDR阳性乳腺癌、复发性铂敏感卵巢癌(OC)、复发性铂敏感、BRCA1/2突变OC、尿路上皮癌(UC)、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、DDR阳性mCRPC及BRCA/ATM改变实体瘤。1b期主要研究终点是剂量限制性毒性(DLT),2期主要研究终点是客观缓解率(ORR) 。
2017年10月31日至2019年11月7日期间,共有223例患者(平均[SD]年龄63.2[11.0]岁;117例[52.5%]男性)入组并接受治疗,其中1b期纳入12例患者,2期纳入211例患者。由于入组缓慢,DDR阳性NSCLC和BRCA1/2或ATM改变的实体瘤队列提前停止。数据截止日期为2020年9月21日。
研究入组流程图
剂量探索阶段
在1b期研究的12例患者中,9例(75.0%)为mCRPC,2例(16.7%)为TNBC,1例(8.3%)为OC。总共有3例患者(25.0%)出现DLT,其中2例(16.7%)出现3级血小板减少症,1例(8.3%)出现3级中性粒细胞减少症。这导致两种研究药物的中断,并导致1例中性粒细胞减少症患者永久停用DLT。RP2D被确定为每2周静脉注射avelumab 800mg和每天口服一次talazoparib 1mg。1例晚期OC患者在数据截止时获得完全缓解(CR),缓解持续时间(DOR)为31.9个月,1例mCRPC患者获得部分缓解(PR)。
剂量扩展阶段
在2期研究的211例患者中,20例患者(9.5%)在数据截止时仍在接受治疗;avelumab和talazoparib治疗中断的最常见原因是疾病进展(131例患者[62.1%])。共有108例患者(51.2%)为男性;中位(IQR)患者年龄为65.0(56.0-70.0)岁。在所有队列中,avelumab的中位(范围)治疗持续时间为4.6(0.46-24.4)个月,talazoparib为4.4(0.02-24.9)个月。
在NSCLC队列中,ORR为16.7%(95%CI,7.0%-31.4%)。中位DOR为17.5(5.4-17.5)个月。仅在1例DDR阳性肿瘤患者和6例DDR野生型肿瘤患者中观察到反应,并且与PD-L1表达无关。在DDR阳性NSCLC队列中,2例患者患有DDR阴性肿瘤(根据原始资格标准入组),3例患者患有DDR阳性肿瘤。在该队列中的5例患者中,有1例获得了确认缓解(PD-L1高阳性、DDR阴性肿瘤患者获得了PR,在数据截止时应答仍在进行中)。
在TNBC队列中,ORR为18.2%(95%CI,5.2%-40.3%),中位DOR为11.1(3.4-20.4)个月。在BRCA突变的肿瘤患者中观察到PR;获得CR的患者为PD-L1阳性、DDR阴性肿瘤。在HR阳性、ERBB2阴性和DDR阳性的BC队列中,ORR为34.8%(95%CI,16.4%-57.3%),并且在8例DDR阳性肿瘤患者中(8/19)观察到反应,包括6例患有BRCA1/2突变的肿瘤患者。中位DOR为15.7(3.9至≥20.6)个月,并且在数据截止时3例BRCA突变的肿瘤患者的反应仍在进行中。
在铂敏感的BRCA野生型OC队列中,ORR为20.0%(95%CI,5.7%-43.7%),中位DOR为3.9(2.3-5.5)个月。在4例有应答的患者中,2例患者也有CA-125反应。在铂敏感、BRCA突变的OC队列中,ORR为63.6%(95%CI,30.8%-89.1%)。在中心确认的BRCA突变的肿瘤患者中,ORR为70.0%(95%CI,34.8%-93.3%)。在中位随访16.1(95%CI,12.7-21.9)个月后,未达到中位DOR,范围为5.6至至少18.4个月,在数据截止时有4例患者持续缓解。在7例出现应答的患者中,6例患者也有CA-125反应。
在UC队列中,ORR为15.0%(95%CI,5.7%-29.8%)。既往接受铂类治疗与未接受铂类治疗的患者的ORR相似(4例患者[14.3%]vs2例患者[16.7%])。未达到中位DOR,范围为3.9至≥14.7个月。获得CR的患者为BRCA突变的PD-L1阴性肿瘤,并且在数据截止时仍处于CR。
在mCRPC队列中,没有报告确认的缓解率;然而,在21例患者中有2例(95%CI,1.2%-30.4%)观察到PSA反应,他们都患有不可测量病灶。在DDR阳性mCRPC队列中,患有可测量病灶的患者的ORR为11.1%(95%CI,0.0%-16.1%)。在BRCA1/2或ATM改变的实体瘤队列中,ORR为11.1%(1名患者获得PR);DOR为9.13个月,中位无进展生存期(PFS)为1.8个月。
剂量探索阶段和剂量扩增阶段的疗效数据
安全性
最常见(≥30%)任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)是贫血(135例患者[60.5%])、血小板减少症(110例患者[49.3%])、中性粒细胞减少症(77例患者[34.5%])和疲劳(69例患者[30.9%])。在超过5%的患者中观察到3级或4级TRAE为贫血(75例患者[33.6%])、血小板减少症(48例患者[21.5%])和中性粒细胞减少症(31例患者[13.9%])。79例患者(34.5%)因不良事件(AE)导致talazoparib剂量减少(无论因果关系如何),最常见的原因是血液学毒性,包括贫血(38例患者[17.0%])、血小板减少症(34例患者[15.2%])和中性粒细胞减少症(12例患者[5.4%])。17例患者(7.6%)出现导致停用任何研究药物的TRAE。在DDR阳性mCRPC队列中,1例患者死于急性呼吸系统综合症,研究者认为这与研究治疗相关。共有29例患者(13.0%)出现任何级别的免疫相关AE;8例患者(3.6%)为3级或4级免疫相关AE。共有48例患者(21. 5%)出现过任何级别的输液相关反应;1例患者(<1%)出现了3级或4级输液相关反应。
小结
这项非随机对照试验是目前规模最大、组织学最多样化的篮子试验,旨在评估PARP抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂在具有已知生物标志物(BRCA1/2和DDR状态)的前瞻性亚组患者中的安全性和临床疗效。
研究结果显示,联合方案的耐受性良好。在DDR阳性NSCLC和未选择的NSCLC或UC患者中,talazoparib的加入并没有提高avelumab的临床活性。在PARP抑制剂敏感的肿瘤类型中,大多数缓解出现在BRCA突变的患者中,而在BRCA野生型、DDR阳性肿瘤患者中活性有限。一个潜在的原因可能是之前接受过化疗,包括铂类治疗,交叉耐药可能会影响BRCA的反应。此外,由于样本量小,无法评估缓解与单个BRCA野生型DDR基因的关联。通过DDR状态选择患者可能指导未来的治疗策略。
总而言之,这项研究表明了未来在ICI和PARP抑制剂或其他DDR抑制剂的联合研究中前瞻性选择患者的重要性。在TNBC、HR阳性、ERBB2阴性和DDR阳性BC以及BRCA改变的OC患者中观察到avelumab联合talazoparib的潜在临床获益,未来需要进一步筛选患者并在随机对照试验中验证。
参考文献:
Yap TA, Bardia A, Dvorkin M, et al. Avelumab Plus Talazoparib in Patients With Advanced Solid Tumors: The JAVELIN PARP Medley Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. Published online November 17, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5228.
编辑:Faline
排版:Faline
执行:Babel
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