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国际视角丨CTLA-4抑制剂对非小细胞肺癌治疗的价值

编者按：随着CheckMate 227、CheckMate 9LA和POSEIDON等试验结果发布，CTLA-4抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中开始发挥作用，然而目前业内对CTLA-4抑制剂的......

2023-04-11 国际视角 CTLA-4 抑制剂

PCSK9抑制剂MK-0616可显著降低LDL-C水平，且耐受性良好

近日，在2023年美国心脏病学年会（ACC 2023）最新临床研究（LBCT-5）专场中，美国休斯顿贝勒医学院Christie M. Ballantyne博士公布了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b期试验结果，该试验旨在评估口服前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂MK-0616在高胆固醇血症患者中的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，MK-0616可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且耐受性良好。该试验同步发表于JACC。研究背景LDL-C升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要致病因素。他汀类药物是治疗高胆固醇血症的标准一线疗法。即使进行了有效治疗（如他汀类药物），仍有很大一部分患者的LDL-C水平未达标。PCSK9抑制剂是降低LDL-C的有效治疗方法，通常与他汀类药物联合应用，也可单独用于不能服用他汀类药物的人群。目前可用的PCSK9抑制剂主要通过皮下注射给药。MK-0616是首批在临床试验中测试的口服PCSK9抑制剂之一，可用于降低LDL-C水平，从而降低心血管疾病发生风险。口服PCSK9抑制剂可拓宽降脂药物的获取途径，增加指南推荐治疗目标实现的可能。研究方法该研究共招募了381名有心脏病史或心脏病危险因素的LDL-C水平升高的成人患者。患者按照1:1:1:1:1的比例被随机分配接受MK-0616（6 mg、12 mg、1 mg8或30 mg，每天一次）或安慰剂治疗。患者接受安慰剂或MK-0616治疗8周，然后停止指定治疗方案，随访8周。研究设计主要终点包括第8周LDL-C较基线的百分比变化，以及16周内出现不良事件的患者比例和因不良事件而干预中止的患者比例。次要终点为第8周载脂蛋白B（Apo B）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）较基线的百分比变化，以及在第8周LDL-C水平达到预定目标的患者比例。研究结果381名患者中，49.3%为女性，平均年龄为61.5岁，基线时平均LDL-C水平为119.5mg/dL。39.4%的患者无他汀类药物治疗。34.6%接受低至中等强度他汀类药物治疗，26%接受高强度他汀治疗。患者基线特征共380名患者接受MK-0616或安慰剂治疗，358名（94.2%）患者完成8周治疗期和8周安全随访期。从基线到第8周，与安慰剂相比，所有MK-0616剂量组的LDL-C较基线的百分比变化的最小二乘均值（LS均值）差异具有统计学意义（p<......

2023-03-18PCSK9 抑制剂 MK-0616 显著

从药理作用到临床试验，XI因子抑制剂知多少？｜抗凝心“药”闻

抗凝药物是预防和治疗血栓的基石，目前临床常用的药物主要有直接口服抗凝剂（DOAC）、维生素K拮抗剂（VKA）和肝素等。尽管NOAC在有效性和安全性等方面存在诸多优......

2023-02-12多少抗凝药理抑制剂

“伴生结晶抑制剂”被发现，有望用于肾结石治疗

近日，天津大学国家工业结晶工程技术研究中心龚俊波教授团队与美国休斯敦大学杰弗里·里默教授课题组等组成的联合团队，成功发现了一种“伴生抑制剂”可有效抑制......

2023-02-10 伴生结晶抑制剂被发现

免疫联合新方向：PD-L1抑制剂联合PARP抑制剂在实体瘤中的探索

前言免疫检查点抑制剂（ICI）作为单药疗法或与其他药物联合使用可有效治疗多种实体瘤。临床前数据和早期临床试验表明，PARP抑制剂与ICI联合使用时具有协同作用。JAVELIN PARP Medley试验评估了PD-L1抑制剂avelumab联合PARP抑制剂talazoparib在实体瘤中的安全性和有效性，包括对PARP抑制剂敏感的肿瘤或对ICI敏感的肿瘤，研究结果于近日发表于《JAMA Oncology》。JAVELIN PARP Medley是一项开放标签、多中心、1b期和2期篮子试验，在患有前瞻性选择的、分子定义的、局部晚期或转移性实体瘤患者中进行，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、DNA损伤应答（DDR）阳性 NSCLC、三阴性乳腺癌（TNBC）、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（ERBB2）阴性、DDR阳性乳腺癌、复发性铂敏感卵巢癌（OC）、复发性铂敏感、BRCA1/2突变OC、尿路上皮癌（UC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、DDR阳性mCRPC及BRCA/ATM改变实体瘤。1b期主要研究终点是剂量限制性毒性（DLT），2期主要研究终点是客观缓解率（ORR）。2017年10月31日至2019年11月7日期间，共有223例患者（平均[SD]年龄63.2[11.0]岁；117例[52.5%]男性）入组并接受治疗，其中1b期纳入12例患者，2期纳入211例患者。由于入组缓慢，DDR阳性NSCLC和BRCA1/2或ATM改变的实体瘤队列提前停止。数据截止日期为2020年9月21日。研究入组流程图剂量探索阶段在1b期研究的12例患者中，9例（75.0%）为mCRPC，2例（16.7%）为TNBC，1例（8.3%）为OC。总共有3例患者（25.0%）出现DLT，其中2例（16.7%）出现3级血小板减少症，1例（8.3%）出现3级中性粒细胞减少症。这导致两种研究药物的中断，并导致1例中性粒细胞减少症患者永久停用DLT。RP2D被确定为每2周静脉注射avelumab 800mg和每天口服一次talazoparib 1mg。1例晚期OC患者在数据截止时获得完全缓解（CR），缓解持续时间（DOR）为31.9个月，1例mCRPC患者获得部分缓解（PR）。剂量扩展阶段在2期研究的211例患者中，20例患者（9.5%）在数据截止时仍在接受治疗；avelumab和talazoparib治疗中断的最常见原因是疾病进展（131例患者[62.1%]）。共有108例患者（51.2%）为男性；中位（IQR）患者年龄为65.0（56.0-70.0）岁。在所有队列中，avelumab的中位（范围）治疗持续时间为4.6（0.46-24.4）个月，talazoparib为4.4（0.02-24.9）个月。在NSCLC队列中，ORR为16.7%（95%CI，7.0%-31.4%）。中位DOR为17.5（5.4-17.5）个月。仅在1例DDR阳性肿瘤患者和6例DDR野生型肿瘤患者中观察到反应，并且与PD-L1表达无关。在DDR阳性NSCLC队列中，2例患者患有DDR阴性肿瘤（根据原始资格标准入组），3例患者患有DDR阳性肿瘤。在该队列中的5例患者中，有1例获得了确认缓解（PD-L1高阳性、DDR阴性肿瘤患者获得了PR，在数据截止时应答仍在进行中）。在TNBC队列中，ORR为18.2%（95%CI，5.2%-40.3%），中位DOR为11.1（3.4-20.4）个月。在BRCA突变的肿瘤患者中观察到PR；获得CR的患者为PD-L1阳性、DDR阴性肿瘤。在HR阳性、ERBB2阴性和DDR阳性的BC队列中，ORR为34.8%（95%CI，16.4%-57.3%），并且在8例DDR阳性肿瘤患者中（8/19）观察到反应，包括6例患有BRCA1/2突变的肿瘤患者。中位DOR为15.7（3.9至≥20.6）个月，并且在数据截止时3例BRCA突变的肿瘤患者的反应仍在进行中。在铂敏感的BRCA野生型OC队列中，ORR为20.0%（95%CI，5.7%-43.7%），中位DOR为3.9（2.3-5.5）个月。在4例有应答的患者中，2例患者也有CA-125反应。在铂敏感、BRCA突变的OC队列中，ORR为63.6%（95%CI，30.8%-89.1%）。在中心确认的BRCA突变的肿瘤患者中，ORR为70.0%（95%CI，34.8%-93.3%）。在中位随访16.1（95%CI，12.7-21.9）个月后，未达到中位DOR，范围为5.6至至少18.4个月，在数据截止时有4例患者持续缓解。在7例出现应答的患者中，6例患者也有CA-125反应。在UC队列中，ORR为15.0%（95%CI，5.7%-29.8%）。既往接受铂类治疗与未接受铂类治疗的患者的ORR相似（4例患者[14

2023-02-09联合抑制剂免疫新方向

一文详解：质子泵抑制剂能长期使用吗？哪些患者需要停药？

作者：蓝鲸晓虎本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。导读PPI临床应用已有20余年，目前临床使用的PPI包括兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等（表1）。表1 常用PPI的初始和维持治疗剂量PPI通过不可逆地结合壁细胞中的质子泵、抑制胃酸分泌而迅速缓解症状，常用于治疗胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）、消化性溃疡、食管炎、胃炎、Barrett食管、嗜酸性粒细胞增多性食管炎和幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染等。PPI还可用于预防阿司匹林（又名乙酰水杨酸，Acetylsalicylic acid,ASA）/非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti- inflammatory drug，NSAID）治疗期间的消化道出血。然而，随着处方量不断增大，PPI无适应证用药的现象日益突出。据估计，53%~69%的PPI处方缺乏明确的适应证，22%~63%的患者在缺乏长期治疗指征的情况下仍继续使用PPI。长时间服用PPI可引起显著不良反应，因此在权衡可能的获益-风险前提下，在部分患者中停用PPI（去处方化）至关重要。病例导入——都是PPI“惹”的祸1例既往有高血压、充血性心力衰竭、消化性溃疡病史的男性患者因消化道出血急诊入院。出血控制后，患者接受泮托拉唑（40 mg，qd）作为幽门螺杆菌根除方案的一部分。随访期间实验室检查显示血清肌酐（Scr）水平从基线的123 μmol/L升高至477 μmol/L，再次入院治疗。住院期间Scr水平持续升高，峰值为972 μmol/L。24小时尿蛋白定量：700 mg；肾活检显示弥漫性急性间质性肾炎（AIN）、急性肾小管损伤。考虑与服用泮托拉唑有关，由于患者已完成6个月的幽门螺杆菌根除治疗，因此停药，并启动激素治疗，Scr水平改善至150 μmol/L。出院后6个月，患者因消化不良到社区医院就诊，医生开具处方：奥美拉唑20 mg，po, qd。随访期间，患者的Scr再次升高到760 μmol/L。入院行肾活检提示慢加急性间质性肾炎。停止奥美拉唑，并接受激素治疗后肾功能部分改善，Scr为283 μmol/L。患者随后改用雷尼替丁治疗消化性溃疡，症状缓解满意。PPIs的适应证对于大多数 PPIs适应证，推荐短期治疗。指南建议，如果抗酸剂、饮食和生活方式改变未能缓解GERD 和消化不良症状，则试用PPI治疗，qd，餐前30 min服用，持续4-8周，促进粘膜愈合。其他短期适应证包括幽门螺杆菌根除和低风险患者中ASA/NSAIDs相关胃和十二指肠溃疡的治疗。长期PPI治疗（>8周）适用于 Barrett食管、Zollinger–Ellison综合征（卓-艾综合征）和重度糜烂性胃炎/食管炎（LA C/D级）、消化道狭窄或有胃溃疡出血史的患者。同样，长期PPI治疗适用于使用ASA/NSAIDs的高出血风险患者的胃粘膜保护。最近的美国胃肠病协会（American Gastroenterological Association，AGA）指南指出，除Zollinger–Ellison综合征患者外，与维持剂量PPI相比，缺乏证据支持使用双倍剂量PPI（泮托拉唑，40-120mg, bid）。表2a PPIs长期给药（>......

2023-01-25一文详解质子抑制剂