不可切除肝癌患者接受仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗的中位OS数据

我国大型真实世界研究：不可切除肝癌患者接受仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗的中位OS达到17.8个月！

编者按：近年来，靶向治疗联合免疫治疗是肝癌领域的热点话题，且有联合方案展现出令人欣慰的生存获益。虽然此前仑伐替尼联合程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的全球LEAP-002研究未能达到主要终点，但近日来自中国的一项大型真实世界队列研究却发现：中国uHCC患者接受仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗获得了较长的生存期，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均可观，而且联合治疗的耐受性可接受，但是需要注意治疗过程中密切监测。

DOI：10.1007/s12072-022-10480-y

研究方法

研究回顾性收集了2017年1月至2021年11月在中国两家三级医院（北京协和医院和中国人民解放军总医院第五医学中心）连续接受仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗的uHCC患者的数据（图1）。

依据患者体重给予不同剂量仑伐替尼（≥60kg者：12 mg；<60 kg者：8 mg）。对于PD-1抑制剂，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗或替雷利珠单抗均可，每三周静脉给药200 mg（特瑞普利单抗为240 mg）。具体选择何种PD-1抑制剂，在实践中由医生和患者共同决定。

研究主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点是客观缓解率（ORR）和不良事件（AE）。此外，还分析了生存的预后因素。使用RECIST v1.1标准评估肿瘤反应。使用Kaplan‒Meier方法估计生存曲线，并与对数秩检验进行比较。采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析影响PFS和OS的可能危险因素，结果报告为风险比（HR）和95%置信区间（CI）。

图1.研究设计 （引自Hepatol Int）

研究结果

回顾性评估了378例uHCC患者。患者的中位年龄为55岁，86.5%的患者为男性。乙型肝炎病毒（HBV）感染（89.9%）是uHCC的主要病因。在治疗期间，54.5%的患者在联合治疗两个月内接受了局部治疗，包括经动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融（RFA）或放射治疗（RT）。

接受帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗和替雷利珠单抗治疗的患者比例分别为18.3%、5.6%、33.9%、27.5%、11.6%和3.2%。研究发现不同PD-1抑制剂联合治疗组的重要特征（ECOG、BCLC分期等）相似。

在分析时，中位随访时间为10.4（IQR 6.2～15.8）个月。中位OS为17.8个月（95%CI 14.0～21.6）个月（图2），1年和1.5年的OS率分别为43.7%（95%CI 38.7～48.7）和18.3%（95%CI 14.4～22.1）。中位PFS为6.9个月（95%CI 6.0～7.9）个月，0.5年和1年的PFS率分别为44.0%（95%CI 38.9～49.2）和15.0%（95%CI 11.3～18.6）（图2）。

图2. OS（a）和PFS（b）的Kaplan‒Meier生存曲线 （引自Hepatol Int）

基于RECIST v1.1标准对378名患者进行意向治疗分析，其中74名患者观察到客观缓解（ORR 19.6%，95%CI 15.6%～23.6%），295名患者观察到疾病控制（DCR 78.0%，95%CI 73.9%～82.2%）。如果肿瘤有应答，中位缓解持续时间（DOR）为10.8（95%CI 7.5-14.0）个月。一半（50%）患者在仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗后达到持久临床获益（DCB）。

在多因素分析中，Child‒Pugh分级、巴塞罗那临床分期（BCLC）、美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分（ECOG PS）、受累器官、肿瘤负荷评分以及联合局部治疗是OS的独立预后因素。

对所有患者进行药物安全性分析。治疗相关不良事件（TEAE）总发生率为100%（表1）,其中219例（57.9%）患者发生了3至4级TEAE。最常见的3至4级TEAE（>5%）是高血压（15.1%）、血胆红素水平升高（8.5%）、疲劳（7.7%）、蛋白尿（7.1%）、血小板计数减少（6.9%）、食欲下降（6.3%）、低钾血症（6.3%）和腹泻（5.8%）。5 例（5.1%）发生5级致死性不良事件，包括上消化道出血（4 例）和脑出血（1 例）。总体而言，可能几乎各级不良事件均与仑伐替尼有关（99.7%，377/378），仅21.4%（81/378）不良事件可能与PD-1抑制剂有关。

表1.最常见的治疗相关不良事件

（引自Hepatol Int）

研究结论

总体而言，这项真实世界研究表明，仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗在中国uHCC患者中实现了长期生存，以及客观的ORR和DCR。联合治疗的耐受性是可以接受的，但在真实世界临床实际中需要密切监测治疗过程。

原文链接：Yang X, Chen B, Wang Y, et al. Real-world efficacy and prognostic factors of lenvatinib plus PD-1 inhibitors in 378 unresectable hepatocellular carcinoma patients. Hepatol Int. 2023 Feb 8.