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直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,其中cT3-4或N+的直肠癌通常被定义为局部进展期直肠癌,此类患者现行标准治疗方案为新辅助放化疗+全直肠系膜切除术(TME)+辅助化疗,这一策略已被证实可改善患者的肿瘤局部控制情况,提高病理完全缓解率(pCR)。随着治疗理念的革新,新辅助治疗的新用药模式也在不断发展中。
免疫治疗在错配修复缺陷/高度微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)型直肠癌患者的全身治疗中疗效可观,因此越来越多的研究对免疫治疗在dMMR型直肠癌患者围手术期治疗中的应用进行了探索。近日,中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队进行了一项研究,对免疫治疗在直肠癌新辅助治疗中的应用进行了探索,研究结果发表于消化系统肿瘤顶刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology(IF:45.042),医脉通编辑整理如下。
01
研究背景
与错配修复正常型(pMMR)直肠癌相比,有证据提示dMMR型直肠癌对放化疗的耐药性更强,因此越来越多的研究指出,新辅助化疗或新辅助放化疗在dMMR型直肠癌中的应用有待进一步商榷。而针对晚期dMMR型结直肠癌的探索发现,免疫治疗可显著改善患者生存情况。去年ASCO年会上,NICHE-2试验对免疫治疗在结肠癌新辅助治疗中的应用进行了探索,提示病理完全缓解(pCR)率可达67%,这一结果令人惊艳,然而新辅助免疫治疗在直肠癌中的疗效尚不清楚。此外,对于直肠癌患者,观察等待策略是器官保存和避免术中及术后并发症的重要手段,为患者选择合适的新辅助治疗方案,并在实现临床完全缓解(cCR)后应用该策略可能会提高患者的治疗净获益。基于上述背景,研究者进行了该研究,旨在评估信迪利单抗单药新辅助治疗在dMMR型局部晚期直肠癌患者中的疗效和安全性。
02
研究方法
这是一项开放标签、单臂、II期研究,研究的纳入标准为年龄18-75岁、T3-4或淋巴结阳性的dMMR/MSI-H型局部晚期直肠癌患者,患者的ECOG状态评分为0-1分,器官功能良好,且既往未接受抗肿瘤治疗。所有患者均接受信迪利单抗(200 mg IV,d1,Q3W)单药治疗2个周期,影像学评估显示肿瘤退缩>20%的患者接受后续2个周期的信迪利单抗治疗。随后,可行R0手术切除的患者可选择以下2个方案之一进行后续治疗(如图1所示):
TME手术,序贯4个周期的信迪利单抗±CAPEOX(卡培他滨1000 mg/m²,bid,d1-14;奥沙利铂130 mg/m²,d1;q3w)的辅助治疗;
4个周期的信迪利单抗,随后行手术或观察等待(仅限实现cCR的患者)。
图1 治疗方案
研究的主要终点为完全缓解(CR)率,次要终点包括信迪利单抗治疗下的肿瘤缓解(肿瘤体积缩小比例>20%)情况、肿瘤退缩分级、R0切除率和安全性等。
03
研究结果
2019年10月19日至2022年6月18日期间,研究共纳入17例患者,患者中位年龄为50岁,男性患者占比为65%,患者的基线特征如表1所示。
表1 患者基线特征
疗效分析
纳入疗效分析的16例患者中,6例患者进行了手术,其中3例实现pCR;9例患者实现cCR并选择观察等待策略;1例患者因严重不良事件(3级脑炎)而停止治疗。所有16例患者的CR率为75%(95%CI,47%-92%),中位达cCR时间为5.2个月。患者的肿瘤体积变化情况和缓解持续时间如图2所示。
图2 (A)MRI上肿瘤体积较基线的最佳变化,(B)缓解持续时间
信迪利单抗新辅助治疗后接受根治性手术的6例患者均实现了R0切除,其中3例为pCR。在中位随访时间17.2个月后,所有患者均存活且均未发生复发。每位患者的治疗及评估详情如表2所示。
表2 患者的治疗和评估详情
安全性分析
9例患者(53%)发生免疫相关不良事件,其中最常见的不良事件包括疲劳(18%)、发热(18%)、流感样症状(12%)、腹泻(12%)和便秘(12%),多为1级或2级,只有1例患者发生了3级不良事件(脑炎),如表3所示。
表3 安全性分析
04
研究结论
本研究是目前最早评估免疫单药治疗应用于dMMR型局部晚期直肠癌新辅助治疗的研究之一。该研究的初步结果表明,对于dMMR型局部晚期直肠癌患者,信迪利单抗单药新辅助治疗的疗效优越且耐受性良好,CR率可达75%,实现了研究的主要终点。
尽管该研究存在样本量较小、随访时间较短以及单中心试验等局限性,然而该研究的阳性结果为直肠癌患者的新辅助免疫治疗提供了证据,也对观察等待策略的后续应用奠定了基础,这可能会让更多的直肠癌患者避免手术、放疗和化疗的并发症等事件,研究人员正在设计更大样本量的随机对照研究,期待后续研究数据的公布。
撰写:Babel
审校:Faline
排版:Babel
执行:Yuna
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