多西他赛联合放疗可改善不适合顺铂治疗的头颈癌患者的DFS和OS

编者按：根据J Clin Oncol. 上发表的一项Ⅱ/Ⅲ期试验（CTRI/2017/05/008700）结果显示，放疗联合多西赛可改善不适合含顺铂方案治疗的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的无病生存期（DFS）和总生存（OS）[1]。

在局部晚期头颈部鳞状细胞癌中，放化疗是具有高危因素患者的作为确定性治疗和辅助治疗的标准治疗方案之一。由于顺铂在延长OS方面的益处，在LAHNSCC使用的多种同步化疗方案中，顺铂单药治疗（每3周一次100 mg/m2）是首选方案，也是国际指南推荐的方案。但是在常规临床实践，不符合顺铂治疗条件的患者并不罕见。

关于不符合顺铂治疗条件的LAHNSCC患者系统性治疗方案的研究尚缺乏已发表的文献。此前，一项Ⅱ期试验（NCT02776137）表明，多西他赛联合放射治疗是可行的，可给患者带来持续的缓解，高危口腔鳞状细胞癌患者的2年OS率为82.4%（95%CI：73.0%~89.6%）[2]。此前在不符合顺铂治疗条件的患者中使用任何药物作为放疗增敏剂的数据非常少。因此，印度Tata纪念医院的Vijay Maruti Patil等开展了一项研究，在LAHNSCC患者中比较了放疗联合多西他赛与单独放疗的疗效。

研究设计

该研究为开放标签、单中心试验。研究招募≥18岁、肿瘤位于口腔、咽、下咽，或者原发肿瘤不明、颈部淋巴结需要确定性或辅助放化疗的非转移性、局部晚期、不适合顺铂治疗的HNSCC患者。患者的ECOG PS为0~2。

2017年7月至2021年5月，356例患者被随机1:1接受单独放疗（RT组；n=176）或同步使用多西他赛（多西他赛-RT组；n=180）。进行确定性放射治疗的患者接受70 Gy的放射剂量（每分割2 Gy，每周5天，持续7周）。接受辅助放射治疗的患者接受60 Gy剂量，每分割2 Gy，每周5天，持续6周。未受累颈部淋巴结区用46~50 Gy的放射剂量治疗。

多西他赛-RT组的患者接受多西他赛15 mg/m2 IV+500 ml生理盐水（持续1小时），每周一次，最多7个周期。第一多西他赛在开始放射治疗后5天内给予，可以应用减低的剂量12 mg/m2或10 mg/m2。

在放疗结束后3个月评估所有患者的局部控制。对接受确定性放疗的患者进行PET-CT评估。对于有残留或复发的患者则根据机构方案进一步治疗，并评估是否行挽救性手术。计划对所有患者随访至死亡。

在基线以及6、12、24个月时，使用自我管理的头颈部肿瘤治疗功能性评估量表（FACT-HN）生活质量调查问卷来评估生活质量。

试验的主要终点为2年DFS，次要终点包括OS和无局灶治疗失败生存（FFS）。

结果

在多西他赛-RT组和RT组，进行确定性放疗的患者接受的中位放射剂量分别为70 Gy（四分位数范围：67.1~70）和70 Gy（四分位数范围：66~70）。接受辅助放疗的患者在多西他赛-RT组和RT组接受的中位放射剂量均为60 Gy（四分位数范围：60~60）。

两组间的基线特征平衡良好。在多西他赛- RT组中，40.6%（n=73）、26.7%（n=48）、13.3%（n=24）、17.2%（n=31）和2.2%（n=4）的患者分别患有口腔、口咽、喉、下咽肿瘤和原发癌不明。在RT组中，分别有34.1%（n=60）、30.1%（n=53）、15.3%（n=27）、17.0%（n=30）和2.4%（n=6）的患者患有口腔、口咽、喉、下咽肿瘤和原发癌不明。此外，多西他赛尔-RT组和RT组分别有60.0%（n=108）和61.9%（n=109）的患者接受了确定性放疗，多西他赛尔-RT组和RT组分别有40.0%（n=72）和38.1%（n=67）的患者接受了辅助放疗。

在该项研究中，中位随访32.4个月（四分位数范围：26.3~42.1），放疗联合多西他赛治疗的2年DFS率为42%（95%CI：34.6%~49.2%）（图1），而单独放疗的2年DFS率为30.3%（95%CI：23.6%~37.4%）（HR 0.673；95%CI：0.521~0.868；log-rank P=0.002）。

在对已知预后因素进行校正后，多西他赛的这种益处保持一致（HR 0.631；95%CI：0.486~0.818；P<0.001）。DFS的改善在所有预设亚组中都是一致的（图2）。

图1. DFS （引自发表文章）

图2. 多西他赛对多个亚组DFS的影响 （引自发表文章）

研究人员发现，DFS改善的原因是将多西他赛与放疗联合后改善了局部区域控制。多西他赛-RT组局部区域FFS中位数为12.4个月（95%CI：8.6~23.5），而RT组为5.9个月（95%CI：4.9~7.5）（log-rank P=0.001）。多西他赛联合放疗导致局部区域失败的HR为0.661（95%CI：0.512~0.854；P=0.002）。多西他赛-RT组和RT组2年局部区域失败率分别为41.8%（方差=0.13）和54.7%（方差=0.15）（Gray检验P=0.009）。总的来说，放射治疗中加入多西他赛可降低33%的治疗失败概率（HR 0.670）。

共发生210例死亡，多西他赛-RT组97例，RT组113例。多西他赛-RT组的中位OS为25.5个月（95%CI：17.6~32.5），而RT组为15.3个月（95%CI：13.1~22.0）（log-rank P=0.035）。Docetaxel-RT组和RT组的2年OS率分别为50.8%（95%CI：43.1%~58.1%）和41.7%（95%CI：34.1%~49.1%）（图3）。

图3. OS （引自发表文章）

放射治疗中加入多西他赛后，死亡HR为0.747（95%CI：0.569~0.980；P=0.035），当研究人员调整影响OS的已知预后因素时，这一改善仍然保持（HR 0.694；95%CI：0.527~0.915；P<0.001）。此外，多西他赛在所有预定的预后组中都观察到这种OS改善（图4）。

图4. 多西他赛对多个亚组OS的影响 （引自发表文章）

多西他赛-RT组和RT组分别有81.6%（n=146）和58%（n=102）的患者发生了3级或以上级别的不良反应（P=0.001）。多西他赛-RT组3级或以上吞咽痛（33.5% vs. 52.5%；P<0.001），吞咽困难（33% vs. 49.7%；P=0.002）和粘膜炎（22.2% vs. 49.7%；P<0.001）的发生率更高。

研究结论及意义

总之，在放疗中加入多西他赛可改善不符合顺铂条件的LAHNSCC患者的DFS和OS。

这是第一项在需接受放化疗治疗但不符合顺铂化疗条件的LAHNSCC患者中证明一种替代放疗增敏剂益处的研究。在放疗中加入多西他赛，可使2年DFS改善11.1%，OS改善9.1%。相对应的HR为0.670，从而使局部失败率降低了33%；此外，联合多西他赛还降低了死亡风险（HR=0.250）。基于此，根据ESMO-MCBS（临床获益程度量表，magnitude of clinical benefit scale，MCBS） 1.1版，多西他赛联合放疗将被视为A级推荐，用于辅助治疗的新方法或潜在的新疗法。

参考文献

1. Patil VM, Noronha V, Menon N, et al. Results of phase III randomized trial for use of docetaxel as a radiosensitizer in patients with head and neck cancer, unsuitable for cisplatin-based chemoradiation. J Clin Oncol. Published online January 27, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00980

2. Li R, Jiang W, Dou S, et al. A phase 2 trial of chemoradiation therapy using weekly docetaxel for high-risk postoperative oral squamous cell carcinoma patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020;107(3):462-468. doi:10.1016/j.ijrobp.2020.02.464