国产ADC的明天，是卷王还是药王

吴妮 | 撰文

高翼 | 编辑

2023年，或许是ADC赛道爆发的一年。企业收并购、药品上市的消息此起彼伏，企业家、投资人在行业闭门会里津津乐道。有人激动于找到一个可以耕耘（炒作）的新概念，有人兴奋于PD-1专利到期前夜，找到接棒选手。

PD-1/L1是百年难遇的靶点，肿瘤适应症相当广泛。ADC作为一种新技术，能被寄予厚望，是因为多个靶点ADC药物显示出在泛癌种和低表达治疗领域的潜力。ADC概念的提出最早可以追溯到100年以前，全球已有 12 款上市的 ADC药物。

而到了2019年，HER2 ADC DS-8201出现后，其在临床里出色的表现把这一领域的热度掀到了顶峰。DS-8201在抗肿瘤杀伤力和特异性方面，较罗氏HER2 ADC T-DM1得到了很好的提升，证实了ADC药物对于HER2低表达人群仍有效果。

2022年，安斯泰来的Claudin18.2抗体IMAB362（zolbetuximab），联合化疗治疗Claudin18．2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌三期临床成功，验证了Claudin18.2靶点可成药性，让Claudin18.2 ADC药物获得更多的期待。

形势一片大好之下，尽管全球生物创新药才刚走出寒潮期，但MNC迫不及待地在这里领域开始谋布局。

默沙东最初看好ADC头部biotech——Seagen Inc.，开出400亿美元的高价。不巧，收购因Seagen和第一三共的专利诉讼推迟。其分歧在于DS-8201等ADC药物的连接子的专利权。原本Seagen占上风，有望从DS-8201的收入中分一杯羹。但是在终审环节，第一三共胜诉，保留了DS-8201的相关专利权。

不久后，默沙东和Seagen宣布谈判因定价分歧，再无下文。再传出消息时，与默沙东合作的对象已经换成了科伦博泰。

一年内，默沙东与科伦博泰达成三笔ADC项目交易，成为科伦博泰股东并持有公司6.95%股份。9个ADC授权交易的首付只有2.57亿美元，合同总金额虽然高达118亿美元，但这些都是后面东西出来之后的事了。算下来，默沙东在ADC上迈了一大步却几乎没花钱，比收购Seagen划算多了。

Seagen也在接洽新的谈判对象。《华尔街日报》2月27日报道，辉瑞正在跟Seagen进行初步收购谈判。这一次，辉瑞出的价变成了300亿美元。

阿斯利康不满足于从第一三共引进的DS-8201和DS-1062，今年出手收购了康诺亚/乐普的Claudin 18.2 ADC。“从局外人的角度看，DS-8201只能cover HER2+的胃癌人群，Claudin 18.2+的人群更大，买个Claudin 18.2 的ADC对完善他们胃癌的管线以及今后的市场也很有帮助。”一位投资人说到。

海外的ADC领域热闹非凡，国内也是烈火烹油。

DS-8201在国内上市消息的刺激下，ADC概念股呈现出一幅“一人得道，鸡犬升天”的盛况。一位资深业内人士程云（化名）对此很不理解，“DS-8201像一把悬在ADC药厂头上的达摩斯之剑，它进入中国后，将大幅压缩国产ADC的生存空间。二三十个玩家中最后能剩下一两家企业能跟DS-8201竞争都不错了，没想到他们的股价不降反升。”程云只能理解为资本有意为之，为了拉高卖出。

越是火热的时候，越显得冷静可贵，但国产ADC显然加入了这场狂欢中。

国产HER2 ADC急了

上市3年，DS-8201获FDA批准3大癌种5大适应症。2月24日，DS-8201又在国内获批上市，用于治疗HER2阳性成人乳腺癌患者。面对以摧枯拉朽之势迫近的DS-8201，已上市的HER2 ADC早早做好准备。

目前国内获批的HER2 ADC有3款，分别是罗氏的T-DM1、武田的维布妥昔单抗和荣昌的维迪西妥单抗。罗氏自觉销售额第一的位置不稳，早在DS-8201没进入中国市场前，将T-DM1降价52%以应对冲击。荣昌生物在适应症上进行差异化布局，避开乳腺癌，选择HER2阳性胃癌和尿路上皮癌，还将维迪西妥单抗授权给seagen出海谋生。同时，申报Claudin 18.2 ADC，寻求下一个价值支撑。

在研的国产HER2 ADC急切地想要拼个出路。DS-8201在国内上市一周后，浙江医药新码生物宣布HER2 ADC新药ARX788治疗乳腺癌的II/III期临床期中分析达到界值，公司拟申请提前终止研究并向CDE递交上市申请。

一位业内人士表示，个人认为ARX788的载药比、有效性，跟DS-8201基本没有什么可比性，ARX788只剩下安全性和价格值得期待。

值得关注的是，不同于DS-8201直接挑战罗氏的TDM1，ARX788 II期临床的对照组是拉帕替尼联合卡培他滨，属于传统二线标准方案之一。采用比较弱的对照组，能够把数据做得尽量漂亮，不失为一种提高获批可能性的办法。

新码生物急着上市也很好理解，身后有大批T-DM1的follower（科伦、东曜）或者DS-8201的follower（恒瑞、百奥泰）在追赶。

追随T-DMI的me-too药基本被DS-8201封堵了前途。DS-8201已经定义新的治疗标准，如果对照组是落后的方案，即使数据再漂亮，也会被抛弃。速度如恒瑞，已经将仿造罗氏T-DM1研发的SHR-A1201停在Ⅰ期临床，2020年以来开发多个DXd系列ADC药物，布局HER2、TROP-2、Claudin18.2、HER3、B7H3等靶点。

DS-8201的follower也不容易，要么做出me-better，要么在上市后借助成熟的商业化渠道和市场推广能力拼市场。

但这两条路都不见得走得通。

首先，不同于组装式的小分子药，ADC药物是航母级别的，即使是有原研的设计图纸，也不一定做出me-too。其次，今时不同往日，FDA和CDE不再认可me-too/me-worse。

企业对自己的境遇心知肚明。DS-8201在国内上市前一天，恒瑞医药张连山在一场直播中讨论直言，想要超过8201的有效性非常难，也有可以改善的地方，比如安全性和耐受性上做得更好。

如何做得更好？恒瑞采用和第一三共相同的连接子和抗体，只在毒素上有所差别，在依喜替康类似物酰胺α位引入一个环丙基，“这一点小小的差别也给我们带来了很多意想不到的效果”，张连山如是说。

恒瑞HER2 ADC的数据会在今年4月的AACR大会上公布，随着国内销售能力一梯队公司的快速入场，这一波follower的命运将初见端倪。

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DS-8201现身说法：不确定性中寻找确定性

海外大厂率先搭好架构性问题，国内的跟随着捡现成的，能做得多好全看海外大厂们做优化时留下多少空间。这是过去、以及未来很长一段时间里本土药企新药开发的一个跟随思路之一。毕竟，我国制药工业再怎么说，仍尚处“社会主义初级阶段”，跟美国那种创新药玩命似的投法不一样。

但8201的问世，也给国内做“突破型”创新药物一个很好的启示。

DS-8201是第一三共第一款成功上市的抗肿瘤药。在此之前，第一三共并不在抗肿瘤药领域见长，主打呼吸阵痛、心血管、抗感染泌尿管线。直到经历仿制药冲击，收购仿制药企失利后，第一三共才动摇了将普药作为支柱的策略。2016年，第一三共痛定思痛搞创新，以ADC为武器全面进军肿瘤界。

程云透露，DS-8201命途多舛，一度被封存，因为它的优势主要体现在HER2低表达适应症。但最初探索ADC赛道的时候，HER2高峰度尚没有研究透，低峰度研究的优先级靠后。后来HER2 ADC赛道太拥挤，出于差异化的考虑，第一三共才把DS-8201从一众管线中拎出来。

与抗体药物相比，ADC通常能更高效地杀伤靶细胞，当然，不确定性也更多。毒素种类、偶联化学方法、连接子的稳定性均有重大影响，且没有统一的衡量标准。比如连接子既要在体内循环中保持稳定性，又要能够在胞内有效降解；DAR过高或过低都会影响ADC药物的药效及稳定性。

ADC药物研发像是一种组合的艺术，充满变量，第一三共做到了不确定性中找到确定性。DS-8201的毒素DXd具有很强渗透细胞膜的能力，能够产生旁观者效应。DS-8201采用定点偶联，将DAR（药物/抗体比率）值做到8。同时，通过降低连接子疏水性从而使得药物在DAR为8的情况下保持稳定。

这些特性有助于DS-8201针对HER2低表达患者也能发挥强效的抗肿瘤作用，这是此前传统的HER2治疗很难触及到的。

程云评价道：“第一三共在临床前研究开始做了大量工作，在分子设计、临床实验的时候非常用心，拥抱数据分析的新技术,操作上胆大心细，既没有放弃速度，更没有放弃精准。”

就以ORR剂量效应分析实验（pooled dose-response analysis for ORR）来说，第一三共在向上摸索的时候冲的很快，只用21个病人，一年内完成从0.8mg/kg（最小起效剂量）到8mg/kg(耐受剂量)的五级跳。看似非常crazy的进攻，实际上有数据的科学支持。摸到天花板之后，第一三共趋于谨慎，向下探索兼顾有效性和安全性的最佳剂量。

而8201在临床上的成功，不仅成了第一三共/阿斯利康未来三年内的业务重点，也让ADC这个赛道，再一次走入全球制药行业的高光时刻。

对于没赶上单抗的药企来说，ADC是新的一个发力点，对于有强势单抗的药企来说，ADC是巩固护城河的一环。对抓不住机会的人来说，再出现多少条新技术路线结局都是一样的。

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本土ADC能否走出下一个8201

ADC靶点分散，每一个靶点都是一个战场。“很多claudin18.2的抗体不是特别好，但也能卖个好价格，主要原因还是因为这是个非常好的靶点，做CAR-T和ADC也很合适，各大药企都在抢也可以理解。”和玉资本投资经理夏玉坤表示。

Claudin 18.2 ADC在研药物还处于临床前期，极具想象力，能否国产ADC里走出下一个DS-8201？

根据程云长期以来的观察，从单抗到ADC，技术路线在进步，国内很多药企依然浮躁。还是许多个药企在同一家CRO买抗体，复制相同的方案，很容易陷入和PD-1一样的伪创新和内卷中。

PD-1当年有多卷？2020年CDE共接受临床试验申请9768项，60%为抗肿瘤药申报，其中PD-1/PD-L1最多，有133项。内卷的结果是8款国产PD-1抑制剂，仅在国内市场有利可图，而且分化明显，形成前四家吃肉，后四家喝汤的局面。

程云进一步爆料，“ADC是单克隆抗体和小分子化疗药物（毒素分子）偶联组成的，按理说，即使没有毒素，抗体也应该起作用。但我看到过一些企业的数据显示，他们在研的ADC抗体没有作用。根基没有作用，再怎么连接毒素分子，也不应该有作用，但这种ADC的估值还很高。”

程云补充说，“或许只是我们认为它没有价值。投资人想的是，把它包装好，击鼓传花传到别人手里，自己可以退出、变现，这样的话它就是有价值的。但是这传的是花，还是雷呢？”

比起在投资人手里传来传去的管线，被MNC认可的管线往往更被看好。

MNC正在发动一轮“ADC进货潮”。

康诺亚/乐普的Claudin 18.2 ADC，以6300万美元的预付款和11.25亿美元额外潜在付款，授权给阿斯利康。在此之前，2022年5月份，礼新医药将Claudin18.2 ADC授权给美国Turning Point；7月份，科伦药业和石药集团的两款Claudin 18.2 ADC，分别授权给默沙东和美国药企Elevation Oncology。

大部分药企选择license out是因为没有海外临床团队，做不起临床III期；也没有海外的销售团队，在海外卖不动。如果MNC出价不错，授权肯定是更好的选择。让药品在商业化上有竞争力，销售分成可能都比自己做商业化的收入都要高。本土药企越来越理智和客观了，这个选择并不难做。

然而，近期频繁的“分手事件”不断提醒我们：License out走出去是一回事，至于海外创出多大的天地，还需观望。一旦被退货，市场自然会联想为管线本身的问题，再想对外授权就没那么容易。

而无论是自己开发&商业化，还是license授权，背后的要求都类似，就是做药，你必须要做到一些人无我有的东西，这个可以是技术，也可以是效率。仅靠“一厢情愿”撑起来的估值，怎么起来，最后也会怎么落下去。

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