君实生物新冠口服药民得维®（VV116）获批上市！多项优势兼备，为我国新冠治疗再添“精锐力量”

2023年1月28日，君实生物口服核苷类抗新冠病毒药物氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名民得维®，以下简称“VV116”）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。VV116作为本土研发创新药，兼具抗病毒作用强、伴随用药禁忌少、无遗传毒性风险、口服不受进食影响等多重优势，是一款具国际先进水平的抗新冠病毒治疗药物，这款药物的上市为我国抗击新冠再添“精锐力量”！

凝心聚力 应运而生——

VV116研发历程

VV116是一款新型口服核苷类抗病毒药物，从最初药物研发改造和筛选，再到动物试验和国内外多个临床研究的快速推进，一步一个脚印坚实地走向成功上市。

从结构上看VV116是GS-441524（瑞德西韦母核结构）的衍生物，经过药物化学结构的优化改造后，抗病毒活性及剂型优势得以进一步强化和凸显，可以说是“青出于蓝而胜于蓝”。VV116在瑞德西韦母核结构GS-441524（GS-441524比瑞德西韦能更强抑制病毒的复制， EC50：0.59 µM VS 1.71 µM）的7位引入了常用的代谢封闭元素氘，以提高抗病毒活性（ EC50：0.39 µM）；又在核糖片段的2'-、3'-和5'-位置引入三异丁酸酯，以提高口服生物利用度1。

图1 VV116的结构设计与开发图示

从作用机制上讲，VV116与瑞德西韦相似，都是前药设计，在体内能够以核苷三磷酸形式非共价结合到新冠病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRp）的活性中心，抑制病毒RdRp的活性，直接阻断病毒的复制，从而发挥强效抗病毒的作用2，值得一提的是，病毒RdRp酶活性中心高度保守，因此该类药物具有较高的耐药屏障。

图 2 VV116抗病毒机制图示

该药由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部“一带一路”联合实验室）、临港实验室、苏州旺山旺水生物医药有限公司和君实生物共同研发。

2021年底，VV116在乌兹别克斯坦率先成为在国外获批的国产抗新冠药物，同年11月在中国获得临床试验批准，目前已在中国健康受试者中顺利完成了三项I期临床研究，研究结果发表于Acta Pharmacologica Sinica3。

2022年，在伴有进展为重症高风险因素的轻中度新冠感染患者中完成一项全国多中心III期临床研究4（NCT05341609），研究结果发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）。

2022年10月，快速启动一项全国多中心III期临床研究（NCT05582629），VV116与安慰剂对照治疗伴或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度新冠感染患者，目前此项研究已完成方案预设的期中分析5。

夯实循证 硕果累累——

VV116关键临床研究数据

VV116循证证据丰富，成果产出位于同类产品前列，产品上市前已有关于药品开发及多项临床研究数据的陆续发表。III期头对头对比Paxlovid研究数据成功登顶新英格兰杂志。

2022年3月16日，Acta Pharmacologica Sinica在线发表VV116的三项I期临床研究结果，VV116在试验中表现出令人满意的安全性和耐受性，且口服吸收迅速。这是国产口服小分子抗新冠病毒药物首次公布I期临床数据3。

2022年12月28日，国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM，影响因子：176.079）刊登VV116与奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）口服治疗新冠感染患者的头对头比较III期临床研究（NCT05341609）结果。这是奥密克戎变异株流行期间首个针对中国新冠感染患者开展的小分子口服抗病毒药物头对头III期临床研究，也是NEJM发表的首个中国自主研发的新冠创新药物临床试验数据。

研究纳入有高危因素的轻中度新冠感染成人患者771名，随机分组384名参与者接受了口服的VV116，387名接收了Paxlovid。研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比Paxlovid，VV116组的中位至持续临床恢复时间更短（4天vs.5天；风险比，1.17；95%置信区间，1.02~1.36），即服用VV116组患者中位临床恢复时间仅为4天，而Paxlovid组则为5天。

图3 VV116和Paxlovid新冠治疗的临床恢复时间

最终分析结果显示，至持续临床症状消失的时间（临床量表0分）和新冠病毒核酸检测转阴时间在VV116组和Paxlovid组之间没有显著差异。截止第28天，两组中都没有发生患者死亡或进展为重症或死亡。VV116组的总体不良事件发生率低于Paxlovid组（67.4% vs. 77.3%），3级或4级不良事件发生率亦低于Paxlovid组4。

此次获批主要基于上述一项由浙江大学传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士牵头，于2022年10月启动并在全国30家中心开展的双盲、随机、安慰剂对照、III期临床研究（NCT05582629）5，旨在评价VV116在伴或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度新冠感染患者中的有效性和安全性。研究的主要终点是从首次给药至持续症状消失的时间，次要终点包括至持续症状缓解的时间、截止第28天发生疾病进展的患者比例、病毒核酸和病毒载量的变化、安全性等。该研究目前已取得关键性胜利，李兰娟院士表示：

“从2022年10月21日首例患者筛选开始，全国30多家中心克服了重重困难，在积极救治患者、防重症、降死亡率的同时，在不到3个月的时间内，快速、高效地完成了1300多例轻中度新型冠状病毒感染者的入组。目前本研究已经完成方案预设的期中分析，结果显示：在有效性方面，至期中分析的数据截止日，接受VV116治疗的患者与安慰剂组相比，主要终点从首次给药至持续临床症状消失（11项COVID-19相关临床症状评分=0且持续2天）时间显著缩短，中位时间差达2天；临床症状缓解的时间显著缩短，新冠病毒Ct值的上升速度及病毒载量的下降速度也明显优于安慰剂组；在安全性方面，VV116治疗组在治疗期间不良事件的发生率低，与安慰剂组相当。VV116以其良好的疗效与安全性表现，有望成为治疗新型冠状病毒感染（COVID-19）的一线药物之一，而且轻中度新型冠状病毒感染普通患者和存在重症高风险因素的患者均可获益。目前全国各地新冠疫情情况依然比较严峻，VV116的上市一定能让更多的新型冠状病毒感染者得到有效的抗病毒治疗，降低疫情传播风险，并在一定程度上减少重症的发生，为打赢新型冠状病毒感染医疗救治攻坚战，最大程度保护人民群众生命安全和身体健康，贡献重要力量”。相信大家都很期待研究最终结果的公布。

VV116兼备多项优势

满足更多新冠患者治疗需求

随着我国疫情逐步放开，感染新冠患者井喷式增多，重症/危重症高危人群尽早使用新冠小分子抗病毒药物治疗对于防治新冠感染后的疾病进展具有重要意义。自主研发产品VV116的上市振奋人心，为我国抗击新冠战役注入一剂强心针，为新冠患者提供更优的选择。

目前我国上市的其他小分子抗病毒药物主要包括冠状病毒 3-糜蛋白酶样蛋白酶（3CLpro）抑制剂Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦组合）、先诺欣(先诺特韦/利托那韦组合)、及RdRp抑制剂莫诺拉韦（Molnupiravir）和阿兹夫定，然而每种药物都或多或少存在一些治疗相关的不足与限制，比如3CLpro抑制剂由于组合包装中包含的利托那韦是一种强效CYP3A酶抑制剂，服用后增加与多种临床常用药物相互作用的风险，联用禁忌多6，RdRp抑制剂阿兹夫定在我国新版新冠病毒感染诊疗方案中仅被推荐用于中度新冠感染的成年患者7，且莫诺拉韦和阿兹夫定均存在遗传毒性风险8,9，莫诺拉韦还存在致病毒突变的风险8。

相比临床数据有限、药物相互作用风险、生殖毒性、价格昂贵等其他新冠抗病毒药物存在的疑虑，VV116在多个层面展现出优势：

首先，VV116疗效显著，无论对比Paxlovid还是对比安慰剂，临床研究结果均表明了其强大的抗病毒作用4，10。

其次，适用人群较绝大部分国内已上市药物更广，轻中度感染者无论是否存在进展为重症或死亡的高危因素均可使用；用药更便利，吸收不受食物的影响，空腹或餐后均可口服10。

下附国内上市各产品关于药物适用人群描述汇总表6，8-10：

最后，VV116临床应用优势突出：与已获批的3CLpro抑制剂相比，VV116主要代谢产物116-N1对CYP酶无抑制/诱导作用，与经CYP450酶代谢的药物发生相互作用的可能性低，因此伴随用药禁忌更少；与已获批RdRp抑制剂药物相比，VV116的细菌、哺乳动物细胞及啮齿类动物体内遗传毒性试验均为阴性，不具有相关遗传毒性风险，另外，VV116直接阻断病毒复制，无潜在致突变作用，更具安全性优势6，8-10。

让我们期待VV116未来越战越猛，领航新冠治疗领域，持续发挥积极作用，为我国抗击疫情贡献更多力量！

参考文献：

1.Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2.Cell Research.2021;31:1212–1214.

2.Wanchao Yin,et al.Science.2020 Jun 26;368(6498):1499-1504.

3.Hong-Jie Qian,et al.Acta Pharmacol Sin.2022;43(12):3130-3138.

4.Z. Cao,et al.The New England Journal of Medicine.2022;28:NEJMoa2208822.

5.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05582629.

6.奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书.

7.新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）.国家卫生健康委办公厅.2023-01-06.

8.莫诺拉韦胶囊说明书.

9.阿兹夫定片说明书.

10.氢溴酸氘瑞米德韦片说明书.