国际视角丨CTLA-4抑制剂对非小细胞肺癌治疗的价值

编者按：随着CheckMate 227、CheckMate 9LA和POSEIDON等试验结果发布，CTLA-4抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中开始发挥作用，然而目前业内对CTLA-4抑制剂的应用仍存有很多疑问和争议。在国际媒体举办的专家讨论中，马萨诸塞州总医院Meghan J. Mooradian, MD和佛罗里达大学癌症中心Martin Dietrich, MD, PhD分享了他们对这些试验结果的思考。

佛罗里达大学癌症中心Martin Dietrich, MD, PhD（左） 和马萨诸塞州总医院Meghan J. Mooradian, MD（右）

Meghan J. Mooradian：关于CheckMate 9LA和POSEIDON等试验，您从中得到哪些启示和收获？

Martin Dietrich：我一直是CTLA-4抑制剂的早期使用者。在CheckMate 227试验中，我们观察到在PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）基础上添加CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）可增加晚期NSCLC治疗获益的一些早期数据，CheckMate 227的1b部分的研究数据非常清楚地证明了CTLA-4抑制剂在PD-L1＜1%晚期NSCLC患者人群的活性。很明显，这些结果从未被业界完全采纳。在POSEIDON等试验（III期POSEIDON研究评估了度伐利尤单抗联合或不联合tremelimumab[曲美木单抗]联合化疗作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗）中，我们确实看到CTLA-4抑制剂tremelimumab的安全性非常令人放心。目前的临床试验采用了不同的CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的联合治疗方式，比如纳武利尤单抗和伊匹木单抗的组合在肾细胞癌和黑色素瘤是4个周期的诱导治疗，在肺癌治疗中采取歇性给药。

我的经验是，大多数CTLA-4抑制剂的应答发生在早期，通常在输注2-3次后，CTLA-4抑制剂治疗呈现了最大效果。“2-3次”实际上也是临床试验和真实世界中所给予CTLA-4抑制剂剂量的中位数。几个月前，在度伐利尤单抗的基础上添加单剂量tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌这项适应症获得FDA批准，只需要使用一次剂量的CTLA-4抑制剂。我认为PD-(L)1抑制剂和CTLA-4抑制剂如何协同作用以改善治疗结果会有很多争论。尽管如此，临床试验方案表明，通过生物标志物单独评估和联合评估显示有不良预后的患者似乎对CTLA-4抑制剂治疗非常敏感。我认为这是一个相对一致的信息，无论是在POSEIDON、CheckMate 227和CheckMate 9LA试验中, PD-L1正在失去其作为生物标志物的重要性，它似乎是免疫治疗中应答的均衡器。我们也确实发现了STK11和KEAP1等对免疫治疗效果的影响。

关键信息是，关于非小细胞肺癌病例的分子检测，检测面板越来越大，越来越复杂。我们正在进入一个抗体-药物偶联物和其他靶向疗法联合治疗的时代，在临床治疗中，对于组织和组织分析的需求只会越来越大。我认为随着表面标志物检测需求的增加，用液体活检来取代组织检测可以实现某种程度的平衡。我认为这仍然是提高肺癌治疗所需要改进的问题。总体上看，大约70%的患者在一线治疗开始前就完成了二代测序。对于那些没有接受过分子遗传学培训的人来说，多重免疫治疗评估将越来越具有挑战性。免疫治疗评估的内容越来越复杂，而POSEIDON试验结果的发布只是增加了这些复杂性。