31分Cell子刊双发：慢性疲劳综合征中，菌群出了什么问题？

02月10日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：慢性疲劳综合征，口服药物递送，蛋白质药物，工程菌，肠道损伤，纳米医学，药物-菌群互作。

Cell子刊：慢性疲劳综合征中的肠道菌群失调

Cell Host and Microbe——[31.316]

① 纳入美国5个地区的106例肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）患者和91例健康对照，进行多组学分析；② ME/CFS患者的肠道菌群改变（部分与患者的IBS症状有关），产丁酸的普氏粪杆菌和直肠真杆菌减少；③ 功能宏基因组学、qPCR和粪便短链脂肪酸检测表明，患者菌群的丁酸合成能力不足；④ 基于差异丰度物种的机器学习模型可较好区分患者和对照，在不同地区队列中表现稳健，且在外部队列中得到验证；⑤ 普氏粪杆菌的丰度与疲劳严重程度负相关。

【主编评语】

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）的特点是无法解释的衰弱性疲劳、认知功能障碍、胃肠道紊乱和直立性不耐受。Cell Host and Microbe最新发表的这项研究，分析了不同地域的ME/CFS患者肠道菌群在多样性、丰度、功能途径和相互作用等方面与健康人的差异，发现普氏粪杆菌丰度在患者中降低，这与丁酸缺乏和症状严重程度相关。（@mildbreeze）

【原文信息】

Deficient butyrate-producing capacity in the gut microbiome is associated with bacterial network disturbances and fatigue symptoms in ME/CFS

2023-02-08, doi: 10.1016/j.chom.2023.01.004

Cell子刊：多组学分析慢性疲劳综合征患者的菌群-宿主互作

Cell Host and Microbe——[31.316]

① 纳入短期（<4年，n=75）和长期（>10年，n=79）肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）患者和健康对照（n=79），分析粪便宏基因组、血浆代谢组和临床表型；② 短期患者菌群失调严重，微生物多样性下降、个体间异质性增加，丁酸合成减少，伴随血液中异丁酸等代谢物水平改变；③ 长期患者的菌群失调有所稳定，多样性恢复，但代谢和临床表型的异常更严重，如血浆鞘磷脂升高；④ 根据患者的表型、微生物和代谢特征构建了较准确的疾病分类器。

【主编评语】

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）是一种研究不足的多系统疾病。Cell Host and Microbe发表的这项研究，对ME/CFS患者进行了整合多组学分析，并对患病时间较短和较长的患者进行了分组分析。结果表明，短期患者的特点是更为明显的肠道菌群失调，尤其是产丁酸菌的减少，而长期患者则有更为严重的临床表型和代谢异常。（@mildbreeze）

【原文信息】

Multi-‘omics of gut microbiome-host interactions in short- and long-term myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome patients

2023-02-08, doi: 10.1016/j.chom.2023.01.001

国内团队Nature Reviews：生物启发的口服递送装置（综述）

Nature Reviews Bioengineering——[N/A]

① 动植物和微生物产生的生物成分，如外泌体、花粉粒和细菌孢子，经工程化改造的活的微生物，均可作为口服给药装置，改善药物释放控制，靶向特定部位，提高药物疗效；② 生物材料和物理结构，有助于提高口服装置的生物相容性和给药效率，改善组织粘附、渗透能力；③ 针对口腔、食管、胃和肠道部位的生物启发口服给药装置已进行临床前评估，一些已进入临床试验；④ 生物启发口服给药装置的应用尚且面临适用药物较少，存在生物污染风险等限制。

【主编评语】

口服给药是广泛应用且方便快捷的给药方法，但可能受到复杂消化道环境的影响。消化道不规则的组织形态、消化酶、粘液和粘膜屏障的存在以及生理参数的时空差异阻碍了许多治疗药物的口服。受生物启发的药物递送装置，利用生物材料或活微生物，模仿生物结构或功能，是口服给药装置新的发展方向。东南大学赵远锦与复旦大学商珞然团队近日于Nature Reviews Bioengineering发表综述文章，系统总结了当前受生物启发的口服药物递送装置的研究进展，包括装置类型、设计方法、针对特定组织和应用的工程策略，并展望了其临床应用前景和面临的现实挑战。（@芥末）

【原文信息】

Bioinspired oral delivery devices

2023-02-02, doi: 10.1038/s44222-022-00006-4

基于肠菌的口服蛋白药物研发策略（观点）

Trends in Pharmacological Sciences——[17.638]

① 胃的极端pH值、肠上皮的紧密连接以及肠粘膜的免疫防御是口服治疗性蛋白的主要障碍，而肠道共生菌及其与宿主的相互作用提供了有效的解决方案；② 脂多糖、肽聚糖和鞭毛蛋白等共生菌成分可经过肠内跨细胞和细胞旁途径进入体循环；③ 改造生物膜形成细菌以产生治疗性蛋白质并将其分泌到生物膜基质中，可防止胃酸降解并增强吸收；④ 治疗性蛋白与共生菌成分的结合可以避免产生不良免疫反应；⑤ 基于细菌酶对特定底物的降解可以用于前体药物设计。

【主编评语】

由于蛋白质药物的无损伤性传输系统以及作用位点专一等特点，已成为临床治疗疾病的重要药物，但受到酸屏障、肠屏障和免疫排斥的影响，限制了这类药物的口服吸收。生存于人体肠道的共生细菌的生存策略为蛋白质药物的设计和运输提供了灵感。发表在Trends in Pharmacological Sciences上的一项观点文章讨论了肠道细菌如何在肠道中生存、它们的成分如何渗透到体内，以及如何利用类似的机制开发口服治疗性蛋白从而进入体内，为口服治疗性蛋白质药物的设计提供了参考。（@EADGBE）

【原文信息】

Commensal gut microbiota-based strategies for oral delivery of therapeutic proteins

2022-08-31, doi: 10.1016/j.tips.2022.08.002

刘夺+王汉杰+常津：光控工程菌或可通过肠-脑轴缓解帕金森病

Biomaterials——[15.304]

① 构建能响应红光照射裂解并释放融合了抗新生儿Fc受体的毒蜥外泌肽-4（Ex-4-aa）的大肠杆菌工程菌ROEN，可在深部组织被红光激活；② 将ROEN封装到海藻酸微胶囊中，可克服胃酸环境，将ROEN递送到小鼠肠道并在红光诱导下释放Ex-4-aa进入循环系统和大脑；③ 帕金森病小鼠模型中，经红光控制的ROEN给药后1个月，脑中仍有较高浓度Ex-4，且α-突触核蛋白积累减少、炎症因子水平降低、多巴胺浓度升高，运动障碍、记忆衰退和焦虑症状得到改善。

【主编评语】

微生物能够通过肠-脑轴调节大脑功能。多种工程菌已被开发作为药物递送系统用于肿瘤等疾病的治疗，也有调节肠-脑轴的潜力。光遗传学可提供精准灵活的工程菌原位控制策略，但目前的光遗传工具受限于波长较短而组织穿透性较差。天津大学刘夺、王汉杰及常津团队近日于Biomaterials发布研究文章，开发了一种以红光控制的光遗传工程菌，能够在小鼠肠道中实现裂解和药物释放及对肠-脑轴的调节，可缓解帕金森病症状。该系统成功搭建了红光光遗传益生菌系统和药物递送平台。（@芥末）

【原文信息】

A red light-controlled probiotic bio-system for in-situ gut-brain axis regulation

2023-01-20, doi: 10.1016/j.biomaterials.2023.122005

曹海龙+王邦茂等：基于一氧化氮的特异性给药系统或可缓解肠道损伤

Redox Biology——[10.787]

① 开发了一种小肠靶向的聚合型一氧化氮供体（CS-NO），通过α-葡萄糖苷酶活化的NO供体共价接枝到壳聚糖上合成；② 体外及体内实验发现CS-NO可被肠道α-葡萄糖苷酶激活，在小肠内特异性释放NO；③ CS-NO干预可显著减轻消炎痛所致的小鼠小肠损伤，下调促炎细胞因子和趋化因子CXCL1/KC水平；④ CS-NO干预还可减轻吲哚美辛诱导的肠屏障功能障碍，上调紧密连接蛋白水平，恢复杯状细胞和黏蛋白2产生水平及潘氏细胞对病原体的防御功能。

【主编评语】

非甾体抗炎药是目前应用最广泛的抗炎药物，能有效减轻疼痛和炎症。然而，非类固醇抗炎药也会导致胃肠道严重受损。近日，天津医科大学刘阳平、侯静丽、曹海龙、王邦茂及团队在Redox Biology发表最新研究，合成了α-葡萄糖苷酶激活的聚合型NO供体（CS-NO），可延长CS-NO在胃肠道的停留时间，避免其进入体循环从而在小肠特异性释放NO。动物实验发现CS-NO通过减轻肠道炎症和改善肠屏障可有效减轻消炎痛诱导的小肠损伤，总之，该研究为开发基于NO的非类固醇抗炎药所致小肠损伤的治疗策略铺平了道路，值得关注。（@九卿臣）

【原文信息】

Targeted delivery of Nitric Oxide triggered by α-Glucosidase to Ameliorate NSAIDs-induced Enteropathy

2022-12-29, doi: 10.1016/j.redox.2022.102590

苏州大学：纳米胶囊口服递送siRNA用于抗炎治疗

Advanced Materials——[32.086]

① 开发了小型氟化纳米胶囊（F-NC），以介导TNF-αsiRNA的有效口服递送，用于抗炎治疗；② NCs具有二硫键交联壳结构（胃肠道中稳定性好），NCs尺寸较小有助于粘液层扩散运动，F-NC可巧妙地协调胃肠道转运、粘液渗透、上皮吸收和巨噬细胞转染的过程；③ 其口服生物利用度可高达20.4%，二硫交联剂可在靶细胞内裂解，导致NCs解离和siRNA释放，从而增强TNF-α沉默效率；④ 在急性和慢性炎症模型中，口服F3-NCs可有效抑制TNF-α，具有显著抗炎作用。

【主编评语】

多项研究发现多重胃肠道和全身屏障会导致siRNA口服吸收效率和生物利用度变低，但目前仍缺乏克服这些障碍的技术，严重阻碍了口服siRNA的临床潜力。近日，苏州大学殷黎晨及团队在Advanced Materials发表最新研究，开发了小型氟化纳米胶囊（F-NC），相比静脉注射，其口服生物利用度可高达20.4%，并在急性炎症和慢性炎症的小鼠模型中可发挥显著的抗炎作用。总之，该研究为口服siRNA递送提供了一种变革性策略，也为抗炎治疗提供了新思路。（@九卿臣）

【原文信息】

Oral Delivery of siRNA Using Fluorinated, Small-Sized Nanocapsules Toward Anti-Inflammation Treatment

2022-12-27, doi: 10.1002/adma.202206821

沈阳药科大学：纳米颗粒搭载口服药物，实现淋巴和肿瘤的靶向递送

Acta Pharmaceutica Sinica B——[14.903]

① 设计出一种唤醒免疫的酵母介导的介孔硅纳米颗粒（yMSN），通过肠道淋巴途径将治疗性癌症疫苗和抗肿瘤药物靶向递送至淋巴和肿瘤；② 负载了肿瘤特异性抗原和抗肿瘤药物的yMSN（Len/OVA/yMSN），可将OVA和Len共同递送至期望的位点；③ yMSN同时唤醒树突状细胞和巨噬细胞的天然抗肿瘤免疫，增强疫苗诱导的适应性免疫反应，并逆转巨噬细胞相关的免疫抑制；④ 在OVA-Hepa1-6荷瘤小鼠中，Len/OVA/yMSN产生了协同抗肿瘤效果和长期抗肿瘤记忆。

【主编评语】

利用肠淋巴通路可使靶向淋巴和肿瘤的口服药物递送获得额外的收益，并唤醒机体和病变微环境的先天/适应性免疫，同时相对于口服药物的其他递送方式提高口服生物利用度。沈阳药科大学的张景海和王思玲团队合作在Acta Pharmaceutica Sinica B发表文章，设计出一种唤醒免疫的酵母介导的介孔硅纳米颗粒（yMSN），这种高性能纳米载体可搭载肿瘤特异性抗原和抗肿瘤药物，并递送至淋巴和肿瘤位点，为口服药物的病灶靶向提供了一种新的途径，同时唤醒病灶微环境的先天/适应性免疫，也为靶向其他淋巴介导疾病的多种治疗剂的口服递送提供了新的途径。（@章台柳）

【原文信息】

Immune-awakening Saccharomyces-inspired nanocarrier for oral target delivery to lymph and tumors

2022-05-06, doi: 10.1016/j.apsb.2022.04.018

阿片类药物如何加剧化疗药物的胃肠毒性？

British Journal of Pharmacology——[9.473]

① 化疗药物CPT-11可由肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶，将其非活性代谢产物SN-38G解偶联成具有药理学活性的SN-38，导致严重的胃肠毒性；② 吗啡治疗导致CPT-11治疗小鼠肠道中β-葡萄糖醛酸酶产生菌的富集，导致SN-38积聚，加重小肠的胃肠毒性；③ 口服抗生素和葡萄糖醛酸酶抑制剂可保护小鼠免受CPT-11和吗啡联合给药引起的胃肠毒性，表明具有肠道菌群依赖性；④ 吗啡和洛哌丁胺降低SN-38的血浆浓度，降低CPT-11的抗肿瘤效果，该现象与肠道菌群无关。

【主编评语】

阿片类药物通常用于治疗癌症相关疼痛和化疗引起的腹泻。化疗药物CPT-11由于肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶将其非活性代谢产物SN-38G解偶联成具有药理学活性的SN-38，导致严重的胃肠毒性。已知阿片类药物会导致肠道菌群失调，那么CPT-11的抗肿瘤功效和胃肠道毒性是否因阿片类联合给药而加剧？British Journal of Pharmacology近期发表的文章，发现阿片类药物与CPT-11联用导致肠道菌群失调，胃肠毒性增加。即肠道菌群在阿片类药物和化疗药物之间的相互作用中起着重要作用。抑制肠道菌群葡糖醛酸酶或可缓解CPT-11+阿片类药物同用的患者胃肠道不适。（@章台柳）

【原文信息】

Opioid-induced microbial dysbiosis disrupts CPT-11 metabolism and increases gastrointestinal toxicity in a murine model

2022-12-22, doi: 10.1111/bph.16020

用于诊断和治疗的生物传感器

ACS Synthetic Biology——[5.249]

① 以Escherichia coli Nissle 1917为底盘，构建能感受生理相关条件和分子（乳酸、胆汁酸、咖啡因、氧气等）的传感器，体外条件下传感器能感受相应的诱导因子；② 秀丽隐杆线虫模型中，生物传感器能够检测调节线虫寿命的胆汁酸样分子Δ4-dafachronic acid；③ 使用细菌传感器，能实时检测并报告秀丽隐杆线虫肠道环境的变化，如检测单个秀丽隐杆线虫肠道内乳酸浓度的变化；④ 本研究中构建的生物传感器，为开发微生物组疗法提供了可借鉴的工具。

【主编评语】

工程菌可以感知疾病生物标志物并做出反应，用于检测和治疗疾病。ACS Synthetic Biology发表的研究，针对不同的肠道生理特征分别构建了8个质粒载体，并在线虫模型中进行体内的验证。本研究中提出的载体或可提供更多的质粒工具用于多种信号的检测，并利用益生菌EcN作为细菌治疗和诊断工具的底盘。（@NL）

【原文信息】

Characterization of Eight Bacterial Biosensors for Microbial Diagnostic and Therapeutic Applications

2022-11-30, doi: 10.1021/acssynbio.2c00491

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，芥末，岳晨博，Sunflower，九卿臣，章台柳，NL

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