【醍醐音】之汪颖教授：细数TNBC 2022治疗进展，看未来发展方向路在何方？

三阴性乳腺癌（TNBC）具有很强的异质性，尽管化疗仍是目前TNBC的主要治疗方案，但随着对分子生物学研究的不断深入，TNBC的分型逐渐被细化，并针对不同亚分型开发了多种新的治疗手段，如免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）、PARP抑制剂等。回首2022年，在疫情防控常态化背景下，TNBC治疗领域仍取得诸多突破性进展。对此，医脉通特别邀请到中山大学孙逸仙纪念医院汪颖教授为我们解析2022年度TNBC相关研究进展，并结合临床经验分享TNBC治疗的未来发展方向。

汪颖教授

副主任医师、医学博士、硕士生导师

中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心党总支书记、乳腺内科副主任

第五届羊城好医生

中国老年保健协会乳腺癌专委会常委

中国临床肿瘤学会CSCO青委

广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会主委

广东省医学会肿瘤学分会青委会副主委

广州市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

主持国家自然科学基金青年及面上项目

主持逸仙临床研究培育项目

以第一/共同第一作者在《Clin Cancer Res》、《Breast Cancer Res Treat》等期刊发表SCI论文

医脉通：TNBC生物学特性较为复杂，治疗手段有限，预后较差。结合TNBC的生物学特征以及您的临床实践，请您谈谈目前三阴性乳腺癌的治疗现状？

汪颖教授

TNBC是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）均表达阴性的乳腺癌，其中HER2阴性是比较传统的概念，包括免疫组化HER2（++）同时荧光原位杂交（FISH）结果阴性，以及免疫组化HER2（0/+）的情况。TNBC在所有乳腺癌中的占比约为15%-20%，具有分化差、侵袭性强且易复发的特点¹,²。有研究表明，TNBC确诊时恶性程度较高，约70%的肿瘤组织学为3级，且高度增殖；大多数确诊为II期(43%)或lll期(19%)¹,²。因此，与其他亚型相比，三阴性乳腺癌患者预后较差，5年生存率最低¹⁻³。TNBC由于各种受体都没有过表达，因而缺乏相应治疗靶点，目前化疗仍是主要的系统治疗方案。尽管TNBC对传统化疗相对敏感，但因具有肿瘤干细胞的特性，所以容易耐药，复发率较高，存在极大未被满足的临床需求。

随着研究的不断深入，人们发现相较于其他的分子分型，TNBC具有更高的突变负荷，因此易产生诱导免疫应答的肿瘤特异性抗原。而且，在原发性TNBC的肿瘤微环境中，肿瘤浸润淋巴细胞的水平也更高⁴。所以，TNBC亦成为免疫治疗的潜在对象。此外，TNBC基因组不稳定性较高，例如TNBC中胚系BRCA1/2突变率约为15%，远远高于其他亚型乳腺癌；PIK3CA的突变频率约为10%；接近90%的TNBC细胞表面糖蛋白均存在Trop-2的高表达等等⁵。因此，靶向治疗或ADC新型药物的开发与尝试也已成为临床研究的热点。目前，免疫治疗、靶向治疗、ADC药物等在多项临床试验中均取得较好结果，部分已经写入临床指南，有望改变临床实践，为TNBC患者带来更丰富的治疗选择。

医脉通：随着免疫治疗和靶向治疗等药物研发的不断进步，早期TNBC的治疗取得了重大进展，突破了单一化疗治疗的现状。回顾2022年，请您介绍一下这一年来早期TNBC治疗领域又取得了哪些进展？

汪颖教授

作为TNBC研究的热点，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等免疫治疗均取得了一定进展。KEYNOTE-522研究⁶,⁷是帕博利珠单抗新辅助-辅助治疗早期TNBC的研究，由于其达到病理学完全缓解（pCR）和无事件生存（EFS）双终点阳性结果，帕博利珠单抗在国内获批用于早期高危TNBC患者。今年ASCO年会发布的KEYNOTE-522探索性分析结果⁸显示，残留肿瘤负荷（RCB）评分增加与EFS恶化相关，在手术时有残留病灶的患者中，帕博利珠单抗组每个RCB类别的患者百分比低于安慰剂组，表明加用帕博利珠单抗不仅可以增加pCR（RCB-0）率，还可使整个残留病灶范围内的RCB类别降至更低水平。该分析提示，即便是non-pCR的人群，免疫治疗的加入也能给患者带来显著获益，降低患者的复发风险，延长生存。

图1 不同RCB类别的EFS分析结果

今年SABCS年会也报告了一项根据KEYNOTE-522研究方案作为标准治疗早期 TNBC 患者的不良反应的真实世界研究⁹，结果发现，≥3级不良反应事件（AE）发生率较高，同时pCR率低于 KEYNOTE-522 试验。这可能由于治疗组患者的样本量较小，异质性更强所致，该研究数据尚需通过长期随访和多中心验证。

此外，多项评估阿替利珠单抗在早期TNBC中疗效的研究也正在开展。IMpassion031研究¹⁰已经证实，阿替利珠单联合化疗新辅助治疗可使早期TNBC患者的pCR率提高16.5%，无论PD-L1状态如何，均可以从新辅助免疫联合化疗中获益。此外，IMpassion030辅助研究正在进行中。今年SABCS年会发布了II期随机多中心NeoMono研究的中期分析结果¹¹。该研究计划最多招募458例原发性TNBC患者，旨在比较新辅助阿替利珠单抗联合化疗前进行阿替利珠单抗单药窗口期治疗（A组） vs 仅进行阿替利珠单抗联合化疗（B组）的疗效。中期分析时已招募了436例患者，意向性治疗（ITT）人群由105例患者组成，其中101例患者（A组50例；B组51例）可评估pCR，4例患者因pCR数据缺失而退出分析。两治疗组之间的基线特征平衡。

图2 NeoMono研究设计

结果显示，在ITT分析中，A组与B组的pCR率分别为63.5%（95%CI：50.5%-76.3%）和71.7%（95%CI：59.6%-83.4%）。由于ITT分析结果未达到预期（A组pCR率较低），因此对符合方案集（PP）人群进行事后敏感性分析。在PP分析中，A组与B组的pCR率均较高，分别为73.7%（95%CI：59.7%-86.9%）和74.4%（95%CI：61.5%-86.7%）。在A组中，基于PD-L1免疫细胞（IC）状态分层的pCR率分别为：PD-L1 IC阳性组100%（n=12）vs PD-L1 IC阴性组52.6%（n=20）。B组PD-L1 IC阳性和阴性组的pCR率分别为78.6%（n=11）和70.3%（n=26）。

图3 ITT分析与PP分析结果

图4 不同治疗组和PD-L1状态亚组的pCR患者比例

根据首次中期分析结果计算，在研究完全招募后neoMono达到主要研究终点的统计概率小于2.5%。因此，按照方案要求终止试验招募。尽管研究样本量有限，但在免疫检查点抑制剂治疗TNBC的ll/lll期试验中，neoMono试验中期分析结果报道的pCR率最高。该研究还发现，在PD-L1阳性的TNBC患者中，阿替利珠单抗单药窗口期治疗具有非常显著的益处，A组中PD-L1阳性患者的pCR率高达100%。所以，由于获益-风险评估仍然是积极的，已经招募的患者将根据方案继续接受新辅助治疗。未来将对基线/纵向组织/液体活检样本进行转化分析，以筛选出能够精准获益的患者。

近年来，ADC药物的发展亦如火如荼，在TNBC患者中也取得了众多进展。NeoSTAR是首个ADC作为TNBC新辅助治疗的研究，今年ASCO年会公布的研究结果¹²证实了靶向Trop-2的新型ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）单药用于TNBC新辅助治疗具有良好的临床活性（pCR率为30%，影像学缓解率为42%），未来将继续探索戈沙妥珠单抗用于新辅助治疗的联合对象和理想用药周期。

医脉通：晚期TNBC有着更复杂的肿瘤微环境，目前的临床治疗尚不能满足晚期TNBC患者的临床需求，随着对新靶点的深入研究及联合用药的积极探索，晚期TNBC积累了更多的研究数据，也给临床带来了更多的思考和选择。请您谈谈在晚期TNBC治疗中，哪些国内外研究成果令您印象深刻？对于不同的联合治疗方案，您有怎样的思考？

汪颖教授

晚期TNBC患者的预后通常较差，总生存期（OS）约15个月。好在新药的不断开发和研究的深入探索为晚期TNBC的治疗带来希望和曙光。其中，靶点ADC药物戈沙妥珠单抗相关研究结果在今年的ASCO、ESMO会议中都进行了相继报道¹³,¹⁴。2022年ESMO年会发布的Ascent中国桥接试验¹⁴取得了与既往Ascent研究比较一致的结果。而且，探索戈沙妥珠单抗联合免疫治疗在转移性TNBC中应用的ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究¹⁵正在进行中。此外，2022年SABCS年会公布了DESTINY-Breast04研究¹⁶HER2低表达患者的亚组数据，结果显示出无进展生存期（PFS）的改善。

另外，免疫治疗在晚期TNBC中也有诸多探索。例如，IMpassion130研究¹⁷开创性探索了阿替利珠单抗在晚期TNBC中的应用，并证实了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇不仅可以改善PD-L1阳性转移性TNBC患者的PFS，还将OS的风险比降低至0.67。尽管IMpassion131研究¹⁸并没有显示出患者OS方面的显著改善，但并不会削弱IMpassion130研究中观察到的阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的显著获益。两项研究虽相似，但主要研究终点、统计假设、中位随访时间、研究入组的患者地区、对照组情况等均存在差异，所以不能进行完全类推。

今年SABCS年会公布的ALICE研究¹⁹进一步探索了阿替利珠单抗联合免疫原性化疗治疗转移性TNBC的疗效和安全性，结果显示，不管在PP（n=59；HR 0.57；CI 0.33-0.99;P=0.047）人群中，还是在全分析集（FAS，n=68；HR 0.56；CI 0.33-0.95;P=0.033）人群中，相比安慰剂-化疗（聚乙二醇化脂质体阿霉素[PLD]+环磷酰胺）组，阿替利珠单抗-化疗组的PFS均有所改善；而且在PD-L1 阳性（n=27;HR 0.65）和阴性（n=31;HR 0.57）PP患者中均观察到PFS数值上的优势。15个月后仍没有进展的5例患者均在阿替利珠单抗-化疗组。在PP人群中，阿替利珠单抗-化疗组与安慰剂-化疗组的肿瘤缓解率和持久缓解率分别为30.6% vs 21.7%和13.9% vs 4.3%。在FAS人群中，两组的OS无显著差异（HR=0.75；95%CI 0.43-1.30）。

图5 ALICE研究的PFS结果

在安全性方面，阿替利珠单抗-化疗组中因任何药物所致停药的不良事件发生率为18%，安慰剂-化疗组为7%。总体而言，该研究提示，阿替利珠单抗联合化疗的方案可改善转移性TNBC患者的PFS，且联合方案的耐受性良好，无新的安全性信号。在PD-L1阴性患者中也发现了获益，且PFS曲线尾部分离更为明显。这些发现表明，PD-1/PD-L1抑制剂与免疫原性化疗的联合方案值得更深入的研究。目前，肿瘤和血液样本分析正在进行中，旨在探索生物标志物和化疗免疫学效应假说。

表1 ALICE研究的安全性结果

不仅如此，ATRACTIB研究对阿替利珠单抗联合紫杉醇和贝伐珠单抗一线治疗转移性TNBC疗效和安全性进行了探索，今年ASCO年会发布了ATRACTIB研究的安全性中期分析结果²⁰，在紫杉醇和贝伐珠单抗基础上添加阿替利珠单抗一线治疗转移性TNBC显示出可耐受的安全性，与每种药物已知的安全性一致，没有显著的协同毒性。目前我们中心对于免疫治疗联合阿帕替尼和艾立布林的应用进行了观察，也发现了不错的疗效。

总体而言，免疫治疗无疑是晚期TNBC重要的研究方向，相比后线，免疫治疗在前线使用的效果可能会更好，因为患者此时还具有比较好的免疫微环境。同时，免疫联合化疗如紫衫类、蒽环类或者GC方案（吉西他滨联合卡铂）可能都是不错的选择。鉴于免疫治疗的不良反应较为隐匿且多样化，临床中也需要关注不良反应相关问题。

医脉通：结合TNBC相关研究进展以及临床实践经验，您认为TNBC的治疗还面临着哪些挑战，未来发展还需要突破哪些瓶颈，以及未来的发展方向是怎样的？

汪颖教授

TNBC的免疫生物特性为帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等免疫治疗提供了机遇，但免疫治疗在TNBC中的应用仍面对很多挑战。如何将冷肿瘤转化为热肿瘤、增强已有的免疫应答、克服免疫治疗获得性耐药、识别患者不同的独特基因表型并制定个体化的免疫治疗组合均是未来TNBC需要解决的问题。由于TNBC存在极强的异质性，分型众多，如Lehmann七分型及复旦四分型等，而针对性的药物并不是很多，所以未来还需要对其本质进行更深入的探索，寻找预后标记物及治疗应答的预测因子，并不断开发更精准的新型靶点药物。同时，精准筛选适用于已有靶点药物治疗的人群也值得进一步的探索。此外，通过合理的药物联用来达到更好的疗效，克服现有药物的耐药也是很好的研究方向，如免疫联合不同化疗方案或ADC药物的探索。

参考文献（向上滑动查看）：

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#【醍醐音】！

编辑：Max

审校：Max

排版：Babel

执行：Yuna

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