大默无限，中德对话

随着免疫治疗和靶向治疗的兴起和发展，晚期胃癌的系统治疗取得了长足进步，胃癌治疗格局不断被重塑，免疫治疗也彻底改变了晚期胃癌患者的预后。近年来，除了免疫检查点抑制剂，包括FGFR2b、CLDN18.2、c-MET和MUC17在内的胃癌治疗新靶点不断被发现，胃癌治疗模式逐渐从单一药物治疗转变为多机制药物的联合治疗。2023年2月25日，“大默无限·中德胃癌高峰论坛”在全国三地（北京、广州、沈阳）盛大举行，胃癌领域权威专家齐聚，回顾胃癌发展历程，共谈胃癌领域诊疗现状，共议胃癌领域前沿进展。本文汇总了广州、北京、沈阳站的会议精彩内容，分享广东省人民医院马冬教授、中山大学附属第一医院龙健婷教授、广州医科大学附属肿瘤医院郑燕芳教授、北京大学肿瘤医院余靖教授、中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授和辽宁省肿瘤医院张敬东教授观点，以飨读者。

可手术局部晚期胃癌患者免疫治疗，机遇与挑战并存

胃癌是一种发病率较高的恶性肿瘤，胃癌治愈的最佳选择是根治性切除手术。围手术期以化疗为主的治疗方案可以改善可手术胃癌患者生存。OE02[25]、MAGIC[26]、FFCD[27]和FLOT4-AIO[28]研究评估了从T2、T3再到T4患者的围手术期治疗方案，新辅助或者辅助化疗都可以减少手术后复发的风险。新辅助治疗可降低肿瘤患者分期，灭活其体内可能存在的微转移灶，降低病情复发率；可减少或消灭转移的癌细胞，增强手术切除效果；可缩小病灶，提高手术切除率；使不可手术切除的患者获得手术切除的机会。并且，由于患者拥有更加完整的免疫系统，免疫联合治疗时可能效果更佳。但是临床上仍有许多尚未解决的问题，如新辅助治疗周期和时长的问题。大多数的临床研究新辅助治疗的时间是2到3个月，ECF是3个月，FLOT是2个月（FLOT是8个疗程，每2周一次）。但在临床实践中建议灵活处理，欧洲比较推荐4个周期的FLOT方案（8周），然后做CT扫描和胃镜评估治疗疗效。如果患者治疗评估显示有效，那么则不需要担心这个患者是否会因为延长治疗而耽误手术，还可以增加2个周期的FLOT，然后行手术治疗。对于接受了新辅助治疗的患者，一般术后不需要再行任何治疗了，因为术后治疗是非常困难的。对于临床研究而言，个人认为至少需要2个月的时间才能够看到非常好的临床应答。但是，如果我们能够再多增加1个月的治疗，即两个额外的化疗周期，我们就可以根据患者的应答以及耐受的情况做出灵活性的调整。以我的经验，术前治疗的周期越长，其结果往往会更好，并且这些患者术后就不需要做其他的治疗了，部分患者在术后可以只用免疫检查点抑制剂。

全球新发和死亡的胃癌患者中接近40%的患者在中国，然而，我国早期胃癌的筛查尚不够普及，中国胃癌患者初诊时多为中晚期，仅有约20%为早期。日本和韩国虽然也是胃癌的高发国家，但60%~70%初诊胃癌患者为早期[1,2,3]。因此，中国胃癌患者的预后相对更差[4,5]，需要我们更多的关注。胃癌从组织病理分型、原发灶和转移灶基因型、生物标志物和患者预后都存在异质性。Lauren分型将胃癌分为了肠型、弥漫型、未分化型，肠型胃癌分化较好，与胃炎、胃萎缩、肠化生有关，更常见于老年人、东亚、东欧、中南美洲，发病率逐年下降。弥漫型胃癌多为未分化，与泛胃炎有关，更常见于年轻患者，无明显性别差异，预后相对较差，发病率逐年上升。WHO分型则将胃癌分成了乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、其他未分化癌和混合型腺癌。从病理类型上由此可窥见不同胃癌患者其病灶异质性之显著。早在2014年，科学家们基于多组学数据就将胃癌分成了4个亚型（TCGA分型），即EBV、MSI、CIN和GS亚型，不同亚型的分子特征和预后都不尽相同，所可能采取的治疗模式也不尽相同[46]。在PANGEA研究[6]显示，原发肿瘤内、原发肿瘤与转移灶之间存在基因组差异，32%的原发灶与转移病灶存在不一致，转移病灶和ctDNA的一致性为85%。根据原发肿瘤和转移灶之间的生物标志物差异，32%的患者发生治疗分配的改变。这所有的研究发现无一不强调了胃癌是一个异质性非常强大的瘤种。随着抗肿瘤治疗已经迈入精准治疗时代，精准治疗应考虑到每个人在基因、环境和生活方式方面的个体差异，通过精准治疗对患者进行更个体化的有效治疗成为未来研究的重点和应用趋势。VIKTORY伞式研究显示，晚期胃癌患者接受生物标志物驱动的治疗对比接受传统化疗可以获得更好的生存获益[7,8]。截至目前，HER2已经是晚期胃癌非常明确的治疗靶点，中国晚期胃癌中HER2阳性比例约8.8%-12%。基于ToGA[9]研究，曲妥珠单抗联合化疗已经成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗，将晚期胃癌患者生存从11.8个月延长到16个月[9,10]。两项Ⅱ期单臂研究将帕博利珠单抗加入到标准治疗后显示出惊艳的ORR和生存期，继而推动开展了KEYNOTE-811[34]。作为针对HER2阳性晚期胃癌的大型Ⅲ期研究，该研究中期分析结果刷新了一线治疗的ORR，使得该免疫四联方案被美国FDA加速获批，将有望改写现有一线标准治疗和指南。此外，随着抗HER2治疗药物的不断优化，如ADC、双抗、优化型单抗、靶向肽疫苗等，我们在后线抗HER2治疗中看到了该类优化药物喜人的抗肿瘤应答，未来，更多的抗HER2治疗药物将加入到治疗选项中。

晚期胃癌治疗未来可期，新的联合方式亟待探索

胃癌是高度异质性疾病，其实我们对于胃癌尽管有各种各样的分型，但真正用到临床的分型其实是不多的，HER2是发现较早的靶点，而且多年来治疗方案未有突破。随着泛瘤种免疫治疗时代的到来，晚期胃癌一线治疗日益丰富。根据HER2表达的阴性和阳性，免疫治疗探索出两种不同的治疗方案，但主要思路是免疫联合治疗。Ⅱ期研究MSKCC[32]和PANTHERA[33]和Ⅲ期KEYNOTE-811[34]研究结果均提示帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗可以提高治疗的有效率，改善晚期胃癌患者的生存。帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗药物 (铂类+氟尿嘧啶类)已经获批上市用于不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。基于CheckMate-649[36]和ORIENT-16[37]，免疫联合化疗已经成为HER2阴性晚期胃癌一线标准治疗，KEYNOTE-859[19]再次证实了这一结果。免疫治疗突破了HER2晚期胃癌患者多年来的治疗瓶颈，无论HER2状态，免疫联合治疗均是胃癌患者可选的改善生存的治疗策略。RATIONALE-305[38]研究在PD-L1阳性人群中期分析显示，替雷利珠单抗+化疗较安慰剂+化疗一线治疗HER2表达阴性晚期GC/CEJC患者，延长了患者的OS（17.2个月 vs 12.6个月，HR 0.74）和PFS（7.2个月 vs 5.9个月，HR 0.67）。CheckMate-649[36]，ORIENT-16[37]和 KEYNOTE-859[19] CPS亚组分析显示，PD-L1 CPS评分越高，免疫+化疗获益越多，CPS低表达或阴性人群获益不明确。但临床实践中，大部分晚期胃癌患者为PD-L1 CPS低评分或HER2表达阴性，其免疫联合治疗的有效性有待进一步突破。目前LEAP-015[39]研究、DIsTInGuIsh[40]研、TTX-030-002[41]研究、AK104-201[42,43]研究在免疫联合化疗的基础上寻找其他的联合治疗药物。而寻找新的靶点也是寻求突破的方式之一，如针对新靶点FGFR2b的FIGHT[44]和FORTITUDE-102[45]研究，CLDN18.2的SPOTLIGHT[24]研究，以及其他已经在其他瘤种证实有效的c-MET扩增和罕见靶点MUC17，期待临床研究结果的公布为我们揭晓可以为晚期胃癌患者带来生存获益的新的治疗方案。另外一个影响晚期胃癌患者治疗疗效的因素即，药物的原发、继发耐药问题。研究原发和继发耐药机制，寻找潜在克服耐药的靶点，锁定特定的耐药相关通路或基因，找到可能克服耐药的联合治疗方向，改善原发或继发耐药人群的生存。近年来，尽管胃癌治疗领域取得了一定的成就，但相对于乳腺癌、肺癌等瘤种，胃癌的研究进展相对缓慢。目前新靶点的研发正在进行中，我们相信除了HER2靶点，其他的分子靶向的新型药物也能够达到很好的治疗效果，未来，还有更多更优的胃癌一线疗方案值得我们去深入挖掘，胃癌的治疗也将逐渐走向精准。

不同分期胃癌患者的预后存在差异，局部晚期患者预后相对更差。OE02[25]、MAGIC[26]、FFCD[27]和FLOT4-AIO[28]等多项研究已经证实围手术期的化疗可改善可手术局部晚期胃癌患者预后。CALGB 9781[29]、POET[30]和CROSS[31]研究也证实了，无论肿瘤部位在胃部、食管处等新辅助放化疗都可以为患者带来生存获益。随着免疫治疗的兴起，免疫治疗在可手术局部晚期胃癌患者进行了大量的探索，但我们需注意，目前围手术期免疫治疗的适应证尚未得到的正式获批。我们应用免疫治疗，是期待免疫治疗能够延长患者的生存时间，改善患者的生活质量，因此对免疫治疗相关不良反应事件，尤其是不可逆的不良事件的考量是免疫治疗过程中非常重要，必须去关注的问题。考虑到免疫治疗其独特的毒性特征，临床医生应充分了解在消化道肿瘤中免疫相关不良事件的相关特点，并熟悉如何诊断和管理这些不良事件。免疫联合治疗无疑会进一步增加治疗相关不良反应事件的发生概率，如内分泌功能损伤导致的甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退，严重时患者需要接受甲状腺手术治疗，或者内分泌替代治疗，并且这种功能上的损伤是不可逆的，严重影响患者的生活质量。这种情况下应该根据患者严重程度，按照指南的推荐来继续或者中断免疫治疗，并予以相应的治疗措施，待不良反应得到控制和缓解，我们可以在密切关注患者体征下继续恢复治疗。不同的联合治疗方式，其不良反应安全性事件存在一定的差异，如围手术期抗血管生成和PD-1抑制剂的联合。Prof. Salah-EddIn Al-Batran教授团队一项即将发表的1000例关于围手术期纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗联合治疗的研究结果显示，这部分患者严重食吻合口瘘发生率较传统治疗高。目前其导致严重吻合口瘘的机制尚不明确，有可能因为纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗联合治疗影响伤口的愈合。临床上需要密切关注免疫治疗相关不良反应事件，尤其是免疫联合治疗时，出现免疫治疗相关不良反应事件应该立即进行干预，必要时终止治疗。ICIs介导的免疫相关不良事件（Immune-related adverse events, IrAEs）的确切病理生理学机制目前尚不清楚。转化研究提供了一些证据，认为IrAEs可能是由自身免疫性T细胞、自身抗体和/或促炎细胞因子（例如IL-17）的某个组合引起的[47]。一种可能的机制是肿瘤细胞和健康组织中均存在的特异性抗原，T细胞的活化直接作用于靶器官。此外其他正常组织中的炎症也可能是T细胞活化下游效应的炎性细胞因子水平升高所致。另外，ICIs产生抗体与正常组织中表达的靶点（例如，垂体中的CTLA表达）的直接结合可能导致补体介导的炎症。最后，免疫治疗或许会增加已存在的自身反应性抗体水平导致一些相关不良事件[35]。

KEYNOTE-859夯实晚期胃癌一线免疫联合化疗作为标准治疗的地位

KEYNOTE-859研究公布阳性结果后，帕博利珠单抗是一个在HER2阳性和阴性晚期胃癌一线治疗中均取得阳性结果的免疫治疗药物。对于HER2阴性晚期胃癌一线免疫治疗，目前已有四个临床研究取得阳性结果，为患者提供了更多选择。但不同临床研究的研究设计、入组人群、干预因素等均存在一定的差异。对于不同研究的目标治疗（ITT）人群，“IO+化疗”均比单纯化疗降低了20-30%的进展或者死亡风险。但在化疗方案选择上，KEYNOTE-859[19]研究仍有14%的化疗使用的是FP（5-Fu+顺铂）方案，其它研究基本上均使用的是奥沙利铂为主体的化疗方案。而且，KEYNOTE-859[19]研究中亚洲人群仅占33.2%，CPS≥10的比例为35%，这部分可能获益更加大的人群相比于其他研究是占比较低的[19]。当然，KEYNOTE-859[19]研究通常会与同是帕博利珠单抗治疗的KEYNOTE-062研究[20]一起比较，KEYNOTE-062研究因为统计学上复杂的操作，以至于并未得到一个令人满意的结论，但KEYNOTE-859[19]研究优势体现在， ITT人群的PFS和OS曲线在初始就明显分开，从开始曲线就分开明显的局面在免疫治疗并不常见，可能是由于在研究过程中对每一个病例入组标准的严格把控以及对数据质量的控制。其次， CheckMate-649[21], ORIENT-16[22]和KEYNOTE-859[19] 基于PD-L1表达水平的亚组分析显示CPS是预测疗效的指标，CPS低表达或阴性人群获益不明确，但是目前可用治疗方案选择并不丰富，我们更希望给胃癌患者多一种治疗选择，以期带来更长的生存时间。因此，临床上对于PD-L1 CPS评分低的患者，如何突破瓶颈进一步提高患者获益呢？可能我们也会考虑给予ICIs的治疗。我们看到靶向治疗的赛道也异常火热：1、联合抗血管生成，如LEAP-015[23]，在Ⅲ期的安全导入阶段显示出了不错的有效率（ORR，73%；DCR，93%）。2、寻求额外的靶点，比如CLDN18.2、FGFR2等，SPOTLIGHT[24]研究刷新了目前一线治疗的中位PFS和OS，然而免疫治疗的加入仍在探索之中，需要更多数据的生成，才能明确免疫治疗在携带特殊靶点人群之中的临床价值。最后，关于生物标志物的检测，对于初诊的胃癌患者，HER2表达已是常规检测，其次需要确认其MSI-H/dMMR状态。目前各大医院PD-L1 CPS检测可及性好，因为也可以常规检测，在为患者制定治疗方案时PD-L1 CPS也是我们的考量因素之一。至于一些罕见靶点检测，比如CLDN18.2，我们医院也可以检测，但主要为入组临床研究做准备，但结果也需要经过中心实验室重新检测复核。而其他生物标志物，常规检测对患者治疗的指导意义并不大。经济条件允许的患者，建议行NGS检测，因为NGS检测可能会发现一些罕见的靶点，如IDH1、FGFR2，虽然罕见，但它已有对应的治疗药物，并且对患者后线治疗指导还有一定的指导意义。

无论HER2状态免疫联合治疗均可使晚期胃癌患者获益

临床研究的不断推进，更新了胃癌的治疗方式，也让晚期胃癌的治疗信心倍增。ToGA[9]研究打开了HER2阳性胃癌的一线抗HER2之路，但瓶颈明显，免疫治疗的出现深刻地改变了肿瘤领域治疗格局。两项Ⅱ期研究MSKCC[32]和PANTHERA[33]均显示，HER2靶向+化疗联合帕博利珠单抗可改善晚期胃癌患者的PFS和OS。Ⅲ期临床研究KEYNOTE-811[34]再一次证实了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性G/GEJ癌的疗效。2021年5月5日，基于KEYNOTE-811[34]研究，FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗药物 (铂类+氟尿嘧啶类) 用于HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。其机制可能是曲妥珠单抗与HER2受体的胞外结构域IV结合，阻止同源二聚体和异源二聚体形成，诱导ADCC杀伤肿瘤效应，抑制HER2能增强T细胞活化，上调肿瘤 PD-L1表达，抗PD-1抗体有助于增强曲妥珠单抗的T细胞特异性免疫，具有协同抗肿瘤效应。基于CheckMate-649[36]和ORIENT-16[37]，免疫联合化疗已经成为HER2阴性晚期胃癌一线标准治疗，KEYNOTE-859[19]的研究数据的公布为HER2阴性晚期胃癌一线免疫联合治疗再添证据。在抗HER2和化疗的基础上增加免疫治疗在实际运用中是否也有1+1大于2的效果？是否会增加新的毒性？这些疑问在我的临床实践中逐渐被解答，我们发现四药强强联合在相当一部分HER2阳性胃癌晚期患者中获益显著。临床实践中，对于部分经济情况良好，治疗愿望强烈的HER2阴性、CPS评分低的患者，他们非常积极去应用免疫治疗联合化疗方案，部分患者效果理想，但也有效果不尽人意者。因此，我们思考，对于CPS评分低的人群，免疫治疗的同时是否需要再联合其他的靶点药物。目前其他的靶点包括FGFR2b、CLDN18.2、c-MET和MUC17都还在探索中，新的治疗靶点有待发现。临床上我们发现，确实有一部分患者可以从免疫联合罕见靶点的治疗中获益，而且不逊色于CPS评分高的患者，这让我们看到新的免疫联合靶向的希望。另外，临床上给药便捷性等各种原因，奥沙利铂的使用会比顺铂更多，因此，我们需要更多曲妥珠单抗联合奥沙利铂临床研究有效性和安全性的数据，这样更接近我们临床工作实际，给更多的患者带来生存的获益。其实，我们医生实是非常愿意给肿瘤患者提供更多新的治疗技术和新药，希望更多罕见靶点的药物被研发出来，给更多的患者、家属和家庭带来更多新的希望！