多发性骨髓瘤的分型有哪些？对预后有何影响？来看最新指南怎么说！

2023-04-13多发性有何怎么指南

导读作者：蓝鲸晓虎本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）占所有癌症的1%，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。男性的发病率略高于女性，诊断时患者的中位年龄约为65岁。与转移性骨肿瘤不同，MM引起的溶骨性病变不伴有新骨形成。溶骨性病变是MM的主要致残原因，使用低剂量全身计算机断层扫描（WB-CT）、氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）或磁共振成像（MRI）可发现溶骨性病变。MM的其他主要临床表现包括贫血、高钙血症、肾衰竭和感染风险增加。大约1%~2%的患者在初诊时有髓外病变（EMD），8%的患者在病程后期出现EMD。病程演变：MGUS→SMM→MM几乎所有MM患者均由无症状的癌前阶段——意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）演变而来。MGUS可见于约5%的50岁以上人群。MGUS以每年1%的速度进展为MM及其相关恶性肿瘤。MGUS可进展为更晚期的无症状癌前阶段，称为冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)。SMM在诊断后的前5年以每年约10%的速度进展为MM，在接下来的5年内以每年3%的速度进展，此后以每年1.5%的速度进展，进展比例与疾病的细胞遗传学类型有关，t(4; 14)易位、del(17p)和gain(1q)患者从MGUS或SMM进展为多发性骨髓瘤的风险较高。MM的检查项目以下监测项目对MM及相关疾病的诊断和分子学分型具有重要的指导作用：当临床上怀疑MM时，应联合使用多种检测方法检测患者是否存在M蛋白，包括血清蛋白电泳（SPEP）、血清免疫固定电泳（SIFE）和血清游离轻链（FLC）检测初诊时应进行的骨髓检查应包括荧光原位杂交（FISH）探针，旨在检测t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)、t(6;14)、t(14;20)、三体和del(17p)，以明确风险分层基因表达谱可提供额外的预后价值溶骨性病变是MM的主要致残原因：使用低剂量全身计算机断层扫描（WB-CT）、氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）或磁共振成像（MRI）可发现局灶性溶骨性病变MM的诊断标准MM的诊断除了骨髓检查发现≥10%的克隆性浆细胞或活检证实的浆细胞瘤的证据外，还需要存在≥1种骨髓瘤定义事件(MDE)，即终末器官损伤（CRAB）和三种特异性标志物（表1）。MM患者存在任何一项标志物时进展为症状性终末器官损害的风险约为80%，检测这些指标有助于在出现终末器官损伤前诊断MM并启动治疗。表1. 骨髓瘤定义事件终末器官损伤（CRAB）特异性生物标志物• 高钙血症（C）：血清钙高于正常上限>0.25 mmol/L（1 mg/dL）或>2.75 mmol/L（11 mg/dL）• 肾功能不全（R）：肌酐清除率<40 mL/min/1.73m2或血清肌酐>177 μmol/L（2 mg/dL）• 贫血（A）：血红蛋白值低于正常值下限>20 g/L，或血红蛋白<100 g/L• 骨损伤（B）：CT/PET-CT显示≥1处溶骨性病灶• 克隆性骨髓浆细胞≥60%• 血清游离轻链(FLC)比值≥100（前提：FLC水平≥100 mg/L）• MRI提示超过一个局灶性病变满足MM诊断标准的患者，若常规外周血涂片循环浆细胞≥5%，应诊断浆细胞白血病。国际骨髓瘤工作组(IMWG)最新修订的MM及相关疾病的诊断标准见表2。表2. MM及相关疾病的诊断标准MM分型诊断标准MGUS必须符合所有三个标准：•血清单克隆蛋白（非IgM型）<3 g/dL•骨髓克隆性浆细胞<10%a•不存在浆细胞增殖性疾病相关的终末器官损害，如高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病(CRAB)SMM必须满足两个标准：•血清单克隆蛋白（IgG或IgA）≥3 g/dL或尿单克隆蛋白≥500 mg/24h和/或克隆性骨髓浆细胞10%-60%•无骨髓瘤相关事件或淀粉样变性MM必须满足两个标准：•骨髓克隆性浆细胞≥10%或活检证实的骨髓/髓外浆细胞瘤•以下任何一种或多种MDE：可归因于基础浆细胞增殖性疾病的终末器官损伤（CRAB）克隆性骨髓浆细胞百分比≥60%受累：未受累血清游离轻链(FLC)比值≥100（受累游离轻链水平必须≥100 mg/L）MRI提示>1处局灶性病变（≥5 mm）浆细胞白血病必须满足两个标准：•符合多发性骨髓瘤的诊断标准•常规外周血涂片白细胞分类计数中浆细胞占比≥5%意义不明的IgM单克隆丙种球蛋白病 (IgM MGUS)必须符合所有三个标准：•血清 IgM 单克隆蛋白<3 g/dL•骨髓淋巴浆细胞浸润<10%•缺少可归因于潜在淋巴增生性疾病的贫血、全身症状、高粘滞血症、淋巴结病或肝脾肿大证据轻链MGUS必须符合所有标准：•异常F

作者：蓝鲸晓虎

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）占所有癌症的1%，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。男性的发病率略高于女性，诊断时患者的中位年龄约为65岁。

与转移性骨肿瘤不同，MM引起的溶骨性病变不伴有新骨形成。溶骨性病变是MM的主要致残原因，使用低剂量全身计算机断层扫描（WB-CT）、氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）或磁共振成像（MRI）可发现溶骨性病变。MM的其他主要临床表现包括贫血、高钙血症、肾衰竭和感染风险增加。大约1%~2%的患者在初诊时有髓外病变（EMD），8%的患者在病程后期出现EMD。

病程演变：MGUS→SMM→MM

几乎所有MM患者均由无症状的癌前阶段——意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）演变而来。MGUS可见于约5%的50岁以上人群。MGUS以每年1%的速度进展为MM及其相关恶性肿瘤。MGUS可进展为更晚期的无症状癌前阶段，称为冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)。SMM在诊断后的前5年以每年约10%的速度进展为MM，在接下来的5年内以每年3%的速度进展，此后以每年1.5%的速度进展，进展比例与疾病的细胞遗传学类型有关，t(4; 14)易位、del(17p)和gain(1q)患者从MGUS或SMM进展为多发性骨髓瘤的风险较高。

MM的检查项目

以下监测项目对MM及相关疾病的诊断和分子学分型具有重要的指导作用：

当临床上怀疑MM时，应联合使用多种检测方法检测患者是否存在M蛋白，包括血清蛋白电泳（SPEP）、血清免疫固定电泳（SIFE）和血清游离轻链（FLC）检测

初诊时应进行的骨髓检查应包括荧光原位杂交（FISH）探针，旨在检测t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)、t(6;14)、t(14;20)、三体和del(17p)，以明确风险分层

基因表达谱可提供额外的预后价值

溶骨性病变是MM的主要致残原因：使用低剂量全身计算机断层扫描（WB-CT）、氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）或磁共振成像（MRI）可发现局灶性溶骨性病变

MM的诊断标准

MM的诊断除了骨髓检查发现≥10%的克隆性浆细胞或活检证实的浆细胞瘤的证据外，还需要存在≥1种骨髓瘤定义事件(MDE)，即终末器官损伤（CRAB）和三种特异性标志物（表1）。MM患者存在任何一项标志物时进展为症状性终末器官损害的风险约为80%，检测这些指标有助于在出现终末器官损伤前诊断MM并启动治疗。

表1. 骨髓瘤定义事件

终末器官损伤（CRAB）

特异性生物标志物

• 高钙血症（C）：血清钙高于正常上限>0.25 mmol/L（1 mg/dL）或>2.75 mmol/L（11 mg/dL）

• 肾功能不全（R）：肌酐清除率<40 mL/min/1.73m2或血清肌酐>177 μmol/L（2 mg/dL）

• 贫血（A）：血红蛋白值低于正常值下限>20 g/L，或血红蛋白<100 g/L

• 骨损伤（B）：CT/PET-CT显示≥1处溶骨性病灶

• 克隆性骨髓浆细胞≥60%

• 血清游离轻链(FLC)比值≥100（前提：FLC水平≥100 mg/L）

• MRI提示超过一个局灶性病变

满足MM诊断标准的患者，若常规外周血涂片循环浆细胞≥5%，应诊断浆细胞白血病。国际骨髓瘤工作组(IMWG)最新修订的MM及相关疾病的诊断标准见表2。

表2. MM及相关疾病的诊断标准

MM分型

诊断标准

MGUS

必须符合所有三个标准：

•血清单克隆蛋白（非IgM型）<3 g/dL

•骨髓克隆性浆细胞<10%a

•不存在浆细胞增殖性疾病相关的终末器官损害，如高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病(CRAB)

SMM

必须满足两个标准：

•血清单克隆蛋白（IgG或IgA）≥3 g/dL或尿单克隆蛋白≥500 mg/24h和/或克隆性骨髓浆细胞10%-60%

•无骨髓瘤相关事件或淀粉样变性

必须满足两个标准：

•骨髓克隆性浆细胞≥10%或活检证实的骨髓/髓外浆细胞瘤

•以下任何一种或多种MDE：

可归因于基础浆细胞增殖性疾病的终末器官损伤（CRAB）

克隆性骨髓浆细胞百分比≥60%

受累：未受累血清游离轻链(FLC)比值≥100（受累游离轻链水平必须≥100 mg/L）

MRI提示>1处局灶性病变（≥5 mm）

浆细胞白血病

必须满足两个标准：

•符合多发性骨髓瘤的诊断标准

•常规外周血涂片白细胞分类计数中浆细胞占比≥5%

意义不明的IgM单克隆丙种球蛋白病 (IgM MGUS)

必须符合所有三个标准：

•血清 IgM 单克隆蛋白<3 g/dL

•骨髓淋巴浆细胞浸润<10%

•缺少可归因于潜在淋巴增生性疾病的贫血、全身症状、高粘滞血症、淋巴结病或肝脾肿大证据

轻链MGUS

必须符合所有标准：

•异常FLC比值（<0.26或>1.65）

•受累轻链水平升高（FLC比值>1.65的患者κFLC升高，FLC比值 < 0.26的患者λFLC升高）

•免疫固定未见无免疫球蛋白重链表达

•不存在可归因于浆细胞增生性疾病的终末器官损伤

•骨髓克隆性浆细胞<10%

•尿单克隆免疫球蛋白<500 mg/24h

孤立性浆细胞瘤

必须符合所有四项标准

•活检证实的骨或软组织孤立性病变，有克隆性浆细胞证据

•骨髓正常，无克隆性浆细胞证据

•脊柱和骨盆的骨骼检查和MRI/CT正常（原发性孤立性病变除外）

•缺少可归因于淋巴浆细胞增生性疾病的终末器官损伤（CRAB）

孤立性浆细胞瘤伴轻微骨髓受累

必须符合所有四项标准

•活检证实的骨或软组织孤立性病变，有克隆性浆细胞证据

•骨髓克隆性浆细胞<10% b

•脊柱和骨盆的骨骼检查和MRI/CT正常（原发性孤立性病变除外）

•不存在可归因于淋巴浆细胞增生性疾病的终末器官损伤（CRAB）

a对于无骨髓瘤临床特征的低风险MGUS（IgG型，M蛋白<15 g/L，游离轻链比值正常）患者，可推迟骨髓检查

b克隆性浆细胞≥10%的孤立性浆细胞瘤应归为多发性骨髓瘤

MM的分子学分型及对预后的影响

尽管MM仍被认为是一种单一疾病，但实际上是多种细胞遗传学不同的浆细胞恶性肿瘤形成的集合（表3）。

表3. MM的主要分子细胞遗传学分类

细胞遗传学亚型

受影响的基因/染色体

在MM中的大致占比

超二倍体MMa

涉及奇数染色体的复发性三体，1、13和21号染色体除外

45%

IgH易位型MM

40%

t (11;14) (q13;q32)

CCND1（细胞周期蛋白D1）

20%

t (6;14) (p21;q32)

CCND3（细胞周期蛋白D3）

t (4;14) (p16;q32)

NSD2

10%

t (14;16) (q32;q23)

C-MAF

t (14;20) (q32;q11)

MAFB

其他IgH易位（其他细胞遗传学异常，或无异常）

a要求不存在IgH易位；如果存在IgH易位，将根据该异常进行分类

约40%的MM患者浆细胞中存在三体（超二倍体MM），其余大部分易位涉及染色体14q32上的免疫球蛋白重链(IgH)位点（IgH易位MM）。少部分患者同时存在三体和IgH易位。三体综合征和IgH易位被视为原发性细胞遗传学异常，在MGUS阶段即存在。MM病程中还会出现其他继发性细胞遗传学异常，包括gain(1q)、del(1p)、del(17p)、del(13)和涉及MYC的继发性易位。

原发性和继发性细胞遗传学异常均可影响病程、治疗反应和预后。即使是同一种细胞遗传学异常，但患者处在的疾病分期不同，其对预后的影响也不同（表4）。

表4. 细胞遗传学异常对MM临床病程和预后的影响

细胞遗传学异常

检测到异常时患者所处的临床阶段

SMM

三体

中度进展风险，中位TTP为3年

预后良好，标准风险MM，中位OS 7~10年

t (11;14) (q13;q32)

标准进展风险，中位TTP为5年

预后良好，标准风险MM，中位OS 7~10年

t (6;14) (p21;q32)

标准进展风险，中位TTP为5年

预后良好，标准风险MM，中位OS 7~10年

t (4;14) (p16;q32)

高进展风险，中位TTP为2年

中危MM，中位OS为5年

t (14;16) (q32;q23)

标准进展风险，中位TTP为5年

高危MM，中位OS为3年

t (14;20) (q32;q11)

标准进展风险，中位TTP为5年

高危MM，中位OS为3年

gain (1q21)

高进展风险，中位TTP为2年

中危MM，中位OS为5年

del(17p)

高进展风险，中位TTP为2年

高危MM，中位OS为3年

三体+任何一种IgH易位

标准进展风险，中位TTP为5年

可改善不良预后，与高危IgH易位和del 17p有关

孤立13/14号染色体单体

标准进展风险，中位TTP为5年

对预后的影响尚不清楚

正常

低进展风险，中位TTP为7~10年

预后良好，可能反映较低的肿瘤负荷，中位OS>7~10年

参考文献

Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97(8):1086-1107.

审校：Quinta

排版：Cherry

执行：Moly

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