充满血红细胞的玻璃蛙如何变透明？科学家揭示脊椎动物“神奇透明术”，助力寻找治疗人类血栓和中风的新方法

“全球 400 家媒体报道了这项神奇的发现。对于我们这篇 Science 封面论文，学界反响强烈并充满着好奇，它解决了长期以来困扰科学家的一个问题：充满血红细胞的脊椎动物到底如何变得透明。而我们的研究揭开了这种从未被知晓的脊椎生物透明机制。”美国杜克大学生物医学工程系教授表示。

图 | 姚俊杰（来源：）

研究中，和合作者利用全新的光学成像技术光声显微镜（photoacoustic microscopy），对一种原产于南美洲热带雨林中的玻璃蛙（glassfrog）做了长期研究。

他们发现这种玻璃蛙在休息时，可以“随心所欲”地将体内约 90% 的血红细胞隐藏在肝脏里，从而大大增加肌体透明度、以及躲避捕食天敌的伪装能力。

（来源：Science）

更神奇的是，这种通过隐藏血红细胞来让身体变透明的方法，看上去是一种类似窒息的“自杀行为”，但它对玻璃蛙并未造成任何伤害。在人类已知的生物里面，只有玻璃蛙拥有这种独一无二的“透明”超能力。

视频 | 玻璃蛙血流动力学的光声视频。玻璃蛙实时运动后恢复的高速光声想象，显示当青蛙入睡时，循环红细胞减少，肝脏中红细胞堆积出现增加。视频覆盖了体腔的大部分，插图突出了各个器官（来源：Science）

牛津大学纳菲尔德医学系首席研究员理查德·怀特（）博士对该工作给予高度评价，并撰写一篇评论文章发在同期 Science 上。他认为一般的水生生物更容易实现肌体透明，因为它们不需要大量的血红细胞。而陆生脊椎动物是极其难以实现透明的。因此这项新发现填补了领域内知识空白，评价称：“这实在是一项让人惊奇的发现。一种随心所欲的隐身功能！”

图 | 玻璃蛙体内红细胞分布和氧合的 PAM 图像。光声显微镜图像显示玻璃蛙在睡觉和麻醉下循环红细胞（这打破了血液储存）。配色方案显示了血红蛋白与氧结合的百分比（红色表示高氧合，绿色表示低氧合）（来源：Dr. Junjie Yao’s lab）

助力寻找治疗人类血栓和中风的新方法

同时，此次发现将对生物进化理论和组织生物学产生深远影响，并且具有很高的实用价值。需要特别指出的是，玻璃蛙每天都能在休息时将血红细胞高度浓缩在肝掌里，并在活动时将这些血红细胞迅速释放到血液里，这种高度动态的红细胞收放功能为玻璃蛙所独有，目前人们从未在其他生物里发现过。

因此，课题组推测玻璃蛙拥有一种独特的生理功能，来避免这些高度浓缩的血红细胞在肝脏里面出现凝血。

凝血，对于其他动物包括人类都是致命性的攻击。于人类而言，它的出现往往会在老年人中引起常见的血栓和中风。

如果进一步研究玻璃蛙的抗凝血机制，将有可能找到一种预防、治疗人类血栓和中风的有效方法，从而解决长期困扰医学界的相关难题。

另一方面，本次发现也为自然科学研究带来了一种全新的光声成像技术。研究中，玻璃蛙需要处于特别安静的环境，光声成像正好可以提供一种既无创、又灵敏的追踪血红细胞的方法。

图 | 玻璃蛙中三维血管的 PAM 图像。光声显微镜图像显示麻醉下玻璃蛙内的循环红细胞，配色方案显示红细胞和相关血管的深度（黄色表示较浅的血管，红色表示较深的血管）（来源：Dr. Junjie Yao’s lab）

在成像的过程中，光声显微镜利用微弱的激光照射玻璃蛙，血红细胞吸收这些激光光子后，会发出清晰可辨的超声信号。

超声信号不会给玻璃蛙带来干扰，并且可被用于定量追踪血红细胞的数量和位置。当玻璃蛙处于最自然的休息状态时，也不会被成像过程打扰。

研究期间，该团队发明并优化了多项光声显微镜技术，具备清晰、快速、有深度等优势，满足了玻璃蛙研究的苛刻成像要求。预计这项光声显微镜技术，将为其他基础科学研究提供有力的工具。

近日，相关论文以《玻璃蛙将血液隐藏在肝脏中以保持透明度》（）为题发在 Science 上 [1]。

图 | 相关论文（来源：Science）

杜克大学生物系博士后卡洛斯·塔沃阿达（）、杜克大学生物医学工程系杰西·迪莉娅（）博士担任第一作者兼通讯作者，杜克大学生物医学工程系教授担任共同通讯作者。

（来源：Science）

当玻璃蛙远离家乡......

在自然界中，透明的生物组织是一种十分罕见的伪装机制。这种透明的伪装通常需要复杂的结构和生理上的变化才能实现，对于人类了解诸多生物学的基础问题以及治疗临床疾病，也有很高的研究价值。

多年来，除了极个别特殊的透明组织比如眼睛的晶状体，科学家对组织的透明性知之甚少，亦不清楚组织如何让自己变得透明。对于包括人类在内的所有脊椎动物而言，实现组织的透明可谓异常困难。

原因在于脊椎动物需要大量的血红细胞来传输氧气，而血红细胞里面富含红色的血红蛋白。这种红色的血红蛋白可以大量吸收环境中的光线，从而让组织呈现出红色进而变得不透明。

事实上，科学家很早就注意到玻璃蛙的隐身能力，但却无法破译它们实现隐身的奥秘。在脊椎动物中，红色的血红细胞是肌体最重要的吸光成分。而玻璃蛙如何消除血红细胞一直是个未解之谜。

担任此次论文共同通讯作者的 和 长期为该问题所困扰，于是他们找到所在的光声成像实验室寻求帮助，以期解开玻璃蛙的血红细胞消失之谜。

他们先通过已有的光声成像系统，确定玻璃蛙可以通过减少血红细胞来实现身体透明，并且这个过程是可重复的，对肌体功能没有任何伤害。

然后，课题组开发三套光声显微镜系统，借此实现清晰、快速、有深度的成像，从而在不同时间和空间尺度上，寻找玻璃蛙的隐身秘诀。

通过大量的动物实验，他们发现玻璃蛙能将体内约 90% 的血红细胞隐藏在肝脏里，进而大大提高身体的透明度。

该团队还利用光声显微镜，研究了玻璃蛙不同器官在不同状态下的氧气供应和消耗，从而解答了另一个重要的问题：玻璃蛙到底如何降低生体的新陈代谢，来配合自己的隐身状态。

接下来便是繁杂而严格的对比研究。为增强此次发现的可信度，并体现对于其他物种的适应性，课题组进行了大量的对比参照实验。

为此，他们引进其他青蛙种类，对比不同种类的青蛙在隐身上的能力。结果发现，玻璃蛙具备独一无二的能力，它对血红细胞的调节能力远远强于其他近亲，因而拥有更强的隐身能力。这些对比试验充分说明，对于血红细胞的调控——是玻璃蛙实现隐身的最重要因素。

让人吃惊的是，尽管这些玻璃蛙远离家乡，并在实验室培养箱里进行繁殖，但是它们仍然严格遵循其祖先在热带雨林中养成的作息时间：白天睡觉，晚上活动。

此外，玻璃蛙喜欢寻找一片绿叶休息，为此培养箱内专门放有绿叶。当它们完全隐身时，就很难在培养箱内看到它。所以有时在实验前，还得仔细翻找树叶去找它，这样研究人员花了不少时间。

（来源：Science）

总而言之，此次新发现是科学和技术的完美结合。当论文共同通讯作者 和 苦苦寻找玻璃蛙如何让血红细胞消失时，所在的工程团队也在努力寻找如何让光声成像技术更好地为基础科研服务。

这次合作再次证明：开放而互补的跨领域学术协作，是推动科学发展和技术创新的原动力。

接下来，他们还将“乘胜追击”，继续探寻玻璃蛙的隐身奥秘，尤其是它们在大量聚积血红细胞的情况下如何避免造成血栓，以及如何利用极低的氧气供应，来保持肌体的活性而不会造成缺氧性损伤。

如能找到问题的答案，将增加我们对于这种神奇动物的新见解，并将助力于寻找治疗人类常见疾病比如血栓和中风的新方法。

参考资料：

1.Taboada, C., Delia, J., Chen, M., Ma, C., Peng, X., Zhu, X., ... & Johnsen, S. (2022). Glassfrogs conceal blood in their liver to maintain transparency.Science, 378(6626), 1315-1320.

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