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晚期转移性结直肠癌(mCRC)中约有3%-5%为微卫星高度不稳定(MSI-H)型,也称为免疫炎症型,免疫治疗可移除T细胞应答的“制动器”,应用免疫检查点抑制剂治疗MSI-H患者疾病缓解率(ORR)最高约为60%。另外>95%的mCRC属于微卫星稳定(MSS),应用免疫检查点抑制剂治疗对MSS型mCRC则无效。近年来免疫治疗成为抗肿瘤治疗的又一重要手段,MSS型mCRC患者在免疫治疗中获益成为当前研究重要方向。
作者:Lai JM
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mCRC标准治疗方案[1]
一线治疗
MSI-H型 :帕博利珠单抗
MSS型 :贝伐珠单抗(右侧结直肠或RAS突变型)或西妥昔单抗(左侧结直肠RAS野生型)+FOLFIFR/FOLFOX/XELOX
二线治疗
MSI-H型:帕博利珠单抗
MSS型:贝伐珠单抗或西妥昔单抗+FOLFIFR/FOLFOX/XELOX
三线治疗
MSI-H型:帕博利珠单抗
MSS型:瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)
贝伐珠单抗耐药机制
瑞戈非尼作用机制
瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂,可靶向血管生成和转移的几种受体酪氨酸激酶(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、FGFR2、TIE2、PDGFRs),肿瘤发生(KIT、RET、RAF1)和肿瘤免疫(CSF1R)相关激酶。以中国为主的亚洲临床研究(CONCUR) [2] 显示,瑞戈非尼三线治疗mCRC患者中位总生存期(mOS)达到8.8个月;与安慰剂相比,死亡风险下降45%。因此瑞戈非尼适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过抗 VEGF 治疗、抗 EGFR 治疗的mCRC患者。瑞戈非尼可采用剂量滴定的方法,即第一周80mg/日,第二周120mg/日,第三周160mg/日。
瑞戈非尼改善肿瘤微环境[3]
免疫微环境中存在重要的免疫抑制细胞,如TAMs(肿瘤相关巨噬细胞)、Tregs(调节性T细胞)、TEM(表达TIE-2的单核/巨噬细胞)等,这些细胞抑制了T细胞的活性。
瑞戈非尼改善免疫微环境的三条通路
“VEGFR、TIE2 、CSF1R通路”:
瑞戈非尼联合免疫增效的“4A”机制:
“抗血管生成、抗免疫抑制、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移”:
相关研究进展——REGONIVO研究[4]
REGONIVO研究为一项开放性、剂量探索和剂量扩展型1b期临床试验:瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌(GC)或结直肠癌(CRC)。该研究研究共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者,其中胃癌和结肠癌各25例,既往接受的中位治疗线数为3线。入组后接受瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗,在剂量扩增阶段评估最大耐受剂量,分为3组:①瑞戈非尼80mg/d,21天一周期,停药7天;②瑞戈非尼120mg/d,21天一周期,停药7天;③瑞戈非尼160mg/d,21天一周期,停药7天。三组均联合纳武利尤单抗3mg/kg q2w。
研究结果:总体(CRC、GC)的ORR达到了40%,其中mCRC患者的ORR为36%,25例肠癌患者中有1例是MSI-H,排除这1例患者后,MSS型患者ORR依然能够达到33%,远高于既往MSS肠癌的研究数据。CRC、GC患者的中位PFS分为别6.3个月和5.8个月。该研究提示纳武利尤单抗+瑞戈非尼80mg是未来研究的最佳剂量,客观缓解率为40%(GC为44%,CRC为36%),中位PFS为6.3个月。
总结及展望:
PD-1/PD-L1抑制剂通过活化免疫系统产生抗肿瘤的免疫反应,MSS型和MSI-H型肠癌对免疫治疗的敏感性不同。
MSI-H型肠癌属于热肿瘤,肿瘤内有T淋巴细胞浸润,但活性被抑制,可采用免疫单药治疗。
MSS型肠癌是冷肿瘤,意味着T细胞水平较低、免疫反应较弱,单纯使用免疫治疗疗效欠佳。对于MSS型肠癌患者,T淋巴细胞无法浸润到肿瘤组织,可通过抗血管生成靶向药物使血管正常化,再联合免疫治疗后可取得更好的疗效。
瑞戈非尼是一个多靶点抗血管生成药物,其VEGFR、TIE-2、CSF-1R靶点对于改善肿瘤微环境具有重要作用,联合PD-1/PD-L1抑制剂对MSS型肠癌有效。
期待后期更多大型II期和III期临床研究及基础研究的数据,证实瑞戈非尼能够逆转MSS型肠癌患者免疫检查点抑制剂的免疫耐受;对于MSS型mCRC患者,瑞戈非尼联合免疫治疗是未来免疫治疗的新方向。
参考文献:
[1]中国临床肿瘤学会,2022CSCO结直肠癌诊疗指南。
[2]Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(6):619-629.
[3]Akin Telli T, Bregni G, Vanhooren M, et al. Regorafenib in combination with immune checkpoint inhibitors for mismatch repair proficient (pMMR)/microsatellite stable (MSS) colorectal cancer. Cancer Treat Rev. 2022;110:102460.
[4]Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603). ASCO, 2019, anstract 2522.
审校:Yuna
排版:Yuna
执行:Yuna
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