ICI相关心肌炎只能用糖皮质激素吗？探索药物联合新策略

前言

近年来，免疫疗法在肿瘤治疗中取得了革命性进展，PD-1/PD-L1抗体作为免疫检查点抑制剂（ICIs）家族中的明星成员，被越来越多地用于肿瘤患者的治疗。ICIs在恢复机体抗肿瘤免疫应答的同时，也可能破坏机体对自身抗原的免疫耐受，诱发特异性免疫相关不良事件。在接受ICIs治疗的肿瘤患者中，心肌炎的发病率仅为1.14%，但病死率却高达20%-60%，因此ICIs相关心血管损伤事件现已成为研究热点。

ICI相关心肌炎常进展迅速，一旦诊断需尽快启动治疗。停止ICI治疗并予免疫抑制治疗目前仍是ICI相关心肌炎治疗的基石，糖皮质激素是免疫抑制治疗中的一线药物，但糖皮质激素的疗效视损伤情况而异。近日，Cancer Discovery发表的一项研究显示，abatacept/ruxolitinib/机械通气的联合策略可以降低ICIs相关心肌炎的死亡率并提高生存率。

Abatacept是由人CTLA-4的胞外结构域和修饰的人IgG1的Fc区（包含铰链、CH2和CH3结构域）融合而成,是一种选择性共刺激调节剂。它通过干扰CD28和CD80/86信号途径的相互作用而抑制T细胞的共激活。2005年，abatacept已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎，成为首个通过靶向T细胞来治疗类风湿性关节炎的生物制剂。循环单核细胞CD86受体占有率（CD86RO）是其临床活性的相关药代动力学生物标志物，CD86RO≥80%显示药物起效。

Ruxolitinib是一种选择性JAK1/2抑制剂，可通过阻滞促炎细胞因子影响T细胞活化，因而用于移植物抗宿主病。鉴于Abatacept起效缓慢（通常需要几天到一周），Ruxolitinib的半衰期很短，几乎立即起效，因为Abatacept联合Ruxolitinib可以发挥快速协同效应，降低CD86在巨噬细胞上的表达，同时还作用于免疫突触的下游，使T细胞失活。

研究方法

该研究共纳入40例重度ICI相关心肌炎患者，根据当前的专家共识指南，10例患者接受高剂量糖皮质激素推注，糖皮质激素耐药后接受二线药物治疗。30例患者接受了Abatacept/ruxolitinib/机械通气方案治疗。

入组患者中位年龄为70岁，58%的患者为男性。泌尿生殖系统癌症（25%）是最常见的恶性肿瘤，其次为肺癌和黑色素瘤（各占23%）。两个治疗组之间肌毒性的严重程度没有差异，包括峰值肌钙蛋白水平和严重心律失常以及心脏和呼吸肌衰竭。

研究结果

研究显示，接受糖皮质激素标准治疗的患者中有60%（n=6/10）死于ICIs相关的肌毒性，主要由于心源性休克（n=3）或呼吸肌衰竭（n=3）。相比之下，试验组的30例患者中只有1例（3.3%）死于ICI相关的肌毒性。在出现≥3级肌毒性的患者中，对照组有6例（6/8，80%）患者死亡，而试验组只有1例（1/22，5%）死亡。

研究入组流程图和死亡率演变

试验组10/30（30%）例经筛查后伴有呼吸肌衰竭的患者符合机械通气的条件。其中1例患者拒绝插管最终死亡，这是该队列中唯一的1例患者死亡。另有1例肝癌患者在开始通气前死于失代偿性肝硬化。剩余的8例接受机械通气的患者中有6例完全康复（中位脱机时间为17天）。在6个月的随访中，两例患者停止了白天通气，并开始进行残余夜间通气。

对照组治疗后3个月的总生存（OS）率为40%，在6个月时为20%。试验组患者3个月和6个月OS率分别为77%和70%。

OS及疗效相关结果

研究小结

该研究显示，Abatacept/ruxolitinib/机械通气联合治疗策略使得ICI相关心肌炎死亡率从历史对照的20%-60%下降至约3%。虽然该研究不能称之为严谨的临床试验，但也为ICI相关心肌炎提供了一种潜在有效的治疗策略。

研究人员于2022年12月启动了2期ACHLYS试验（NCT05195645），以评估Abatacept在ICI相关肌毒性患者中的最佳剂量，截止目前已经招募了3例患者。

参考文献：

1. Joe‐Elie SALEM,et al.Abatacept/Ruxolitinib and Screening for Concomitant Respiratory Muscle Failure to Mitigate Fatality of Immune‐Checkpoint Inhibitor Myocarditis .Cancer Discov. 2023 Feb 23;CD-22-1180.

编辑：Faline

排版：Faline

执行：Yuna

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