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小细胞肺癌“药荒”在缓解，全球首个可用于治疗的PD-1来了

1月17日傍晚，复宏汉霖（02696.HK）宣布，该公司自主研发的创新生物药抗PD-1单抗H药——汉斯状（通用名：斯鲁利单抗注射液）新适应证上市申请获得国家药品监督管......

2023-04-04 小细胞肺癌药荒缓解

周彩存教授：开年重磅！布格替尼成功进入医保目录，惠及更多ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者

新年伊始，万象更新，肺癌领域一条重磅喜讯传来。近日，在国家医保局公布的新版医保目录中，安伯瑞®（布格替尼）实力入选，对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC......

2023-03-08周彩存肺癌小细胞晚期

一文总结：小细胞肺癌的特征、治疗现状与新药策略

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性疾病，约占所有肺癌的15%，目前仍是难治性癌症。对于未经治疗的患者，诊断后的中位总生存期（OS）约为2~4个月。经治疗的局限期SCLC（LS-SCLC）患者的中位OS为16~25个月，而广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的中位OS仅6~12个月。大多数SCLC患者最初对化疗有应答，但大多数患者一线治疗后会复发，且仅约10%患者在2年后为无病状态。依托泊苷+铂类是最常使用的初始化疗方案。随着医学和技术的进步，PD-L1/PD-1抑制剂加入化疗可使患者OS 提高约2~4个月。对于LS-SCLC患者，局部治疗通常推荐同步放疗（RT）。而目前暂无数据支持免疫疗法用于LS-SCLC患者。生物学特性、基因组特征SCLC是一种与副肿瘤综合征相关的神经内分泌癌，特征是快速增殖和早期转移。 2012年至2015年期间，3项具有里程碑意义的测序研究为SCLC的基因组特征进行了深入解析。这些研究证实，SCLC中2个关键肿瘤抑制基因几乎呈现双等位基因的失活：约75%~90%肿瘤中的TP53 和约60%~90%肿瘤中的RB1。组蛋白乙酰转移酶基因CREBBP和EP300基因的失活也可能在SCLC中发挥一定作用。此外，也有研究报道了SCLC中NOTCH家族基因和TP73和RLF-MYCL1融合等变异。除了体细胞突变，SCLC中也发现了所有MYC家族成员的扩增（16%）、FGFR1（6%）扩增和SOX2（27%）扩增。转录组学及分类自1960年代以来，研究者尝试根据组织学特征和免疫组织化学研究将SCLC分型。最初，研究者根据神经内分泌蛋白不同表达导致的经典和变异原发性进行分组。后续研究将其重新分类为ASCL1- high（高表达）和NEUROD1- high。而基于最新分型的研究，目前SCLC的分类由4种关键转录调节因子的表达定义：ASCL1-high（SCLC-A）、NEUROD1-high（SCLC-N）、POU2F3-high（SCLC-P）和 YAP1-high（SCLC-Y）。免疫学特征和可能机制免疫抑制微环境对SCLC的发病机制尤其重要（图 1）。高突变负荷和副肿瘤综合征的存在提示SCLC可能是一种免疫原性肿瘤，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平、肿瘤细胞CD8/CD3 比率和主要组织相容性复合体I类和II类抗原表达显著降低。肿瘤相关巨噬细胞也促进 SCLC肿瘤的免疫抑制微环境。免疫检查点抑制性蛋白（PD-L1、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域分子3 [TIM3]、淋巴细胞激活基因 [LAG3]等）可能在TILs中上调。此外，TILs上的PD-L1、PD-L2、TIM3、LAG3表达也与SCLC预后改善相关。图1 SCLC的可能发病机制LS-SCLC 的一线疗法对于LS-SCLC患者，治疗方法有全身性治疗和RT（包括预防性颅脑照射[PCI]）。依托泊苷+铂类仍然是最常用的初始方案（表 1）。化疗中加入放疗可提高LS-SCLC患者的生存率和局部控制，尤其在早期疾病阶段。表1 LS-SCLC的一线治疗策略进展与依托泊苷+顺铂联合，每日两次RT对比每日一次RT显示出更好的生存率。但3期 CONVERT试验表明，每日两次放疗仅在数量上提高 2年生存率（45 Gy；56% vs 51%同时给予每日一次RT与依托泊苷+顺铂），无统计学意义，这提示每日一次放疗（66 Gy）仍是替代方案。在CONVERT试验中研究者使用了放疗新技术，两种放疗方案的急性和晚期毒性反应发生率相似，且发生率低于预期。而迄今为止最大规模有关LS-SCLC放疗的试验（CALGB 30610）中，每日两次和每日一次放疗的生存结果也相似。目前无数据支持免疫疗法用于LS-SCLC，但有研究正在评估序贯或同步进行放疗、免疫疗法和化疗的价值（LU00518 和ADRIATIC 试验）。ES-SCLC 的一线疗法含铂化疗是ES-SCLC的传统标准一线疗法，依托泊苷+铂类最为常用。巩固性胸部放疗可能会降低胸腔内复发风险并促进免疫反应。3期CREST 试验表明，一线化疗序贯胸部放疗与2年生存率改善相关，尤其是在低负荷转移性ES-SCLC 患者中。2期RTOG 0937研究证明，1年时进行 PCI+巩固RT不同步化疗可延缓疾病进展，但不改善OS。正在进行的2/3期 LU007研究正在评估巩固放疗+标准一线化疗+免疫治疗的疗效。2007年，欧洲开展的一项随机试验发现PCI可降低脑转移风险并带来较小的生存改善。最近在日本开展的一项研究建议，密切磁共振成像检测可作为PCI的可替代方案，具有相似的生存率和更好的生活质量。图2 SCLC的治疗策略基于IMpower133、CASPIAN研究、ASTRUM-005研究，以及2种PD-L1单抗阿替利珠单抗和度伐利尤单抗、1款国产

2023-02-24一文总结小细胞癌的