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《自然评论》重磅综述：一文读懂胃癌治疗现在和未来！

*仅供医学专业人士阅读参考胃癌和胃食管连接癌，一直都是癌症“杀手榜”上排名靠前的凶徒，据世卫组织2020年版全球癌症统计报告（GLOBOCAN）估算，全球每年新发胃癌达到108.9万例，因胃癌死亡76.9万人，两项数字分别在癌症中排名第五和第四。而东亚的我国、日本和韩国，还是世界级的胃癌高发国家，奇点糕估计很多人都听过身边有人被胃癌夺命，所以这些年来，奇点糕也是对胃癌的治疗发展动向格外关注，但值得高兴的好消息，实在还是太少了。尤其是对“铜豌豆”一般难治的晚期胃癌，这些年来取得一定战果的，也就是抗HER2的单抗类靶向药和免疫治疗，但临床获益也比较有限。所以是时候从原点出发，回顾一下胃癌治疗这些年来的发展之路，总结总结经验教训了。近期在《自然评论·胃肠病学和肝病学》（Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）期刊上，三位西班牙学者就发文全面盘点了胃癌的分子分型、现有精准治疗药物，以及领域内大量的II/III期临床研究探索[1]，很值得一看哦。论文首页截图胃癌特点简述根据胃癌的发病部位，可以将胃癌分为贲门癌和非贲门癌，两类胃癌在发病危险因素上存在差异：贲门癌可能呈“双重病因”，即幽门螺杆菌（Hp）感染和肥胖、胃食管反流病等因素同时参与，在病因学上类似胃食管连接癌；而发生于胃下部的非贲门癌，往往与Hp感染、吸烟、饮酒、高盐饮食等多种危险因素有关。从流行病学变化趋势来看，近年来非贲门癌的发病率在一些国家呈下降趋势，这可能归功于Hp感染防治和食物储存技术的提高，但发达国家却出现了贲门癌和胃食管连接癌的发病率上升，可能与生活方式层面的改变有关。值得警惕的是，发病年龄≤50岁的早发型胃癌，在一些国家正逐渐抬头，而早发型胃癌可能与自身免疫性胃炎、抗生素及抑酸药滥用导致的肠道微生物失调有关，此外还有遗传层面的影响。整体而言，晚期胃癌（含胃食管连接癌）仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率仅有约6%，通过有效的系统性药物治疗，尤其是精准靶向和免疫治疗改善患者生存是当务之急。而谈到精准治疗，就得从胃癌的基因和分子特征谈起。胃癌的分子特征2012年开始有研究揭示，约40%的胃癌存在EGFR、HER2等受体酪氨酸激酶表达，带动了早期的靶向治疗探索；随后在2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划进一步描述了胃癌分子特征，并提出胃癌的四个分子亚型，即：EB病毒阳性型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型（GS）、染色体不稳定型（CIN）[2]。TCGA提出的胃癌分子分型特点汇总TCGA提出的胃癌分子分型中，EBV型和MSI型患者术后预后相对较好，CIN型可从辅助化疗中显著获益，一部分MSI型患者还适合使用免疫检查点抑制剂（ICIs），而GS型患者预后最差[3]，后续研究证实这一分子分型，可能也适用于胃食管连接癌（类似CIN型）。虽然未在临床广泛使用，但TCGA分子分型提出的胃癌异质性（患者间/肿瘤内异质性），或许能解释许多胃癌关键临床研究的失利，因为它们没有用分子特征筛选患者。而与其它实体瘤类似，胃癌原发灶和转移灶、治疗前和治疗后，也存在分子特征的差异，Hp感染和肠道微生物对胃癌分子特征的影响也亟待明确。胃癌精准治疗——艰难的探索之路既往胃癌的药物治疗自然是以化疗为主，在围术期化疗和晚期姑息性化疗中，挑大梁的都是铂类药物（奥沙利铂、顺铂）和氟嘧啶类药物（氟尿嘧啶、卡培他滨），近年来又多了本文开头提到的抗HER2单抗（曲妥珠单抗）和PD-1/L1抑制剂们。但总体而言，目前的胃癌药物治疗倒真算不上精准治疗，这也不是科学家和医生们不努力，实在是因为过去有太多临床II/III期研究以失败告终，不过近年来精准治疗也有一些可喜的进展，以下就按照精准治疗药物的类型来逐个盘点吧。HER2靶向治疗2010年曲妥珠单抗+化疗方案关键临床III期研究TOGA取得成功，在一线治疗中显著延长了HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS，13.8个月 vs. 11.1个月，HR=0.74，P=0.0046），标志着晚期胃癌治疗有了第一个靶向药物。但此后其它靶向HER2的大分子单抗（如帕妥珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如拉帕替尼）和抗体偶联药物（T-DM1），却接连在关键临床研究中失利，都没能成功延长晚期患者（一线或二线治疗）的OS，制约这些药物临床获益的，除了靶向治疗必然遭遇的耐药，还可能是患者肿瘤内HER2表达的异质性。TOGA研究及其它失败的HER2阳性胃癌一线治疗研究数据直到新一代抗体偶联药物T-DXd出现，才打破了HER2靶向治疗只有曲妥珠单抗“独苗”的困局，基于DESTINY-Gastric01研究的OS显著获益[4]，T-DXd已在欧美获批晚期三线治疗，且使用还有望继续前移，用于二线乃至一线治疗。值

2023-01-11自然评论重磅综述一文