下篇丨创新技术推动创新药物实现产业化——DeepTech发布《2023年生物医药技术趋势展望》研究报告

DeepTech正式发布《》研究报告。十项生物医药技术展望，涵盖了生命科学和生物医药的底层技术CRISPR-Cas基因编辑技术、酶促DNA合成、药物递送系统，从基础研究进入临床阶段的异种器官移植、CAR-NK细胞治疗、噬菌体疗法，实现赛道破冰的微生态疗法，以及实现产业化并将有更多创新突破的mRNA药物、抗体偶联药物、双特异性抗体。

2023年，生物医药技术新趋势将重塑产业发展格局，它们可能会对未来生物医药产业的研究方向产生重大影响。未来，生物医药底层技术的革新将推动创新药物从基础研究走向临床试验，并最终实现产业化，推动创新药物研究和生物医药产业发展进入革命性变化的时代，最终为人类的生命健康保驾护航。

产业化篇——创新技术推动

创新药物获批上市

创新技术推动创新药物获批上市实现产业化，激励着研究人员提高研发速度，进行技术革新，以实现更优的临床效果、更少的副作用、更多的适应症。首款药物获批上市，微生态疗法赛道终于破冰，药物研发显著提速。多款mRNA新冠疫苗上市，mRNA药物向肿瘤免疫治疗和蛋白质替代治疗领域快速推进。ADC药物和双抗药物进入收获期，迈向更高级别的药物类型（新型偶联药物和多特异性抗体）。

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微生态疗法是指利用正常微生物或调节微生物正常生长的物质制成的药物制剂，通过影响微生物群落，维持、重建或恢复健康的人体微生态。目前国际上研究较多的是活体生物药(Live Biotherapeutic Preparation，LBP)。FDA对活体生物药做了明确定义，指从人体（供体）微生物菌群中分离出来，以人源微生物为主要成分，通过鉴定、分类、培养、组合等形式开发成的药品，但它不是疫苗。

微生态疗法已经成为生命科学研究的新兴热点领域。随着2007年美国发起人类微生物组计划，2008年欧盟随之启动人类肠道宏基因组计划，微生态疗法就进入了火热的基础研究阶段。2016年美国又提出了国家微生物组计划，同年欧盟启动肠道微生物组学联合行动计划，2017年我国中国科学院也启动了人类微生物组计划，新一轮微生物组技术研究和开发进入了新的研究热潮，微生态疗法进入了快速发展阶段。

与此同时，Rebiotix、Seres Therapeutic、Finch Therapeutics、Vedanta Bioscience等一大批微生态疗法新锐企业在国际上开始崭露头角，而辉瑞、罗氏、辉凌等跨国制药巨头也纷纷与新锐公司展开合作，布局微生态疗法赛道。中国同样也涌现出了像未知君生物、慕恩生物等微生态疗法研发公司。

2022年，全球首款粪便微生物疗法获批，微生态疗法赛道终于破冰。2022年11月30日，FDA批准Rebiotix公司的RBX2660（商品名Rebyota）上市，成为首款经FDA批准的粪便微生物组疗法。RBX2660的核心成分是“粪便”，由符合要求的捐赠的人类粪便制成，其通过单剂量直肠给药的方式，有效减少降低18岁以上成年人艰难梭菌感染（CDI）后的复发。

微生态疗法口服剂型是研发关注的赛道。Seres Therapeutics开发了一款口服的微生态疗法SER-109，用于预防复发性艰难梭菌感染。SER-109已获得FDA的优先审评资格，预计于2023年4月26日前完成审查，有望成为首个FDA批准的口服微生态疗法。而Finch Therapeutics开发的口服肠溶胶囊微生物药物CP101同样用于预防复发性艰难梭菌感染。CP101已经进入2期临床试验，并达到了主要疗效终点，在接受CP101单次给药的复发性CDI患者中74.5%（vs 对照组61.5%）在第8周达到了持续的临床治愈。

炎症性肠病是微生态疗法的一个主要适应症。炎症性肠病是一种特发性肠道炎症性疾病，临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便，发病机制跟肠道菌群密切相关。Vedanta Bioscience公司与强生公司合作开发了一款口服的微生态候选药物VE202用于治疗炎症性肠病。

VE202由特定的菌群构成，是在GMP条件下由纯净的克隆细菌细胞库生产的标准化药物，无需依赖直接采购成分不一致的粪便供体材料。VE202可通过肠道诱导免疫耐受，从而潜在地治疗炎症性肠病。目前，该药已经完成1期临床试验，启动了2期临床试验。1期结果显示VE202在治疗炎症性肠病上具有良好的安全性和耐受性，并显示出持久且剂量依赖性定植。

微生态疗法有望治疗抗宿主病。造血干细胞移植可能引起抗宿主病，是目前造成移植失败和移植相关死亡的主要因素。抗宿主病临床症状通常伴随发热、剥脱性皮炎、呕吐、腹泻和腹痛等，可发展为肠梗阻。MaaT Pharma开发了一款针对急性抗宿主病的微生态疗法MaaT013。MaaT013采用灌肠剂型，是一种供体来源标准化、高丰富度、高多样性的微生物组生态系统疗法，含有一组已知产生抗炎短链脂肪酸的细菌成分。

目前，基于2期临床良好的临床效果，MaaT013正在进行关键的3期临床试验，用于肠道相关的急性移植物抗宿主病患者的治疗，这是全球首个基于微生物组治疗的3期临床试验。国内公司未知君开发的微生态药物FMT_XBI302也用于移植物抗宿主病的治疗。2021年6月，FMT_XBI302已获美国FDA对该药物的新药临床试验（IND）许可，启动1期临床试验。

下一个微生态物药物的研发重点将瞄向癌症。免疫检查点抑制剂（ICI）已被证明可以有效治疗实体瘤。然而，并非所有患者都对ICI有反应。研究表明在某些适应症中，肠道微生物组在对免疫检查点抑制剂的反应中起作用。Vedanta Bioscience公司开发的VE800是一款由11种克隆人共生菌株组成的微生态疗法。临床前研究表明，VE800可以诱导激活CD8+ T细胞，增强免疫系统对肿瘤的攻击并增强检查点抑制剂的抗肿瘤作用。

目前，VE800正在开展临床试验，来评估其与免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗联合使用，用于治疗特定类型的晚期或转移性癌症。另外，国内公司慕恩生物开发的微生态疗法MNC-168单药及分别联用帕博利珠单抗、舒格利单抗治疗晚期恶性实体瘤正在中国和澳洲开展1期临床研究。

合成生物学和合成肠道微生物组技术的应用将助力微生态疗法的研发和创新。苯丙酮尿症是一种由苯丙氨酸羟化酶缺陷所引发的氨基酸代谢先天性异常，而苯丙酮尿症患者体内的苯丙氨酸会导致严重的神经功能损害。Synlogic公司利用合成生物学，开发了一株可降解苯丙氨酸的大肠杆菌菌株SYNB1618，用于消耗胃肠道中的苯丙氨酸来降低患者血液中的苯丙氨酸水平，从而达到治疗苯丙酮尿症的目的。在2期临床试验中取得积极结合后，SYNB1618将于2023年进入关键的3期临床研究。

在2022年发展在cell上的一项新研究中，美国斯坦福大学的研究人员构建出了迄今最复杂、最详细的合成肠道微生物群。这个合成肠道微生物群由100多种细菌物种组成的，并被成功地移植到小鼠体内。该微生物群可以添加、删除和编辑单个细菌，进而研究肠道微生物群与人类健康之间的关系，这有望开发出一流的微生物组疗法。

随着人体微生物组研究的深入，人体微生物各物种之间的相互作用机制以及与人体健康和疾病的关系被不断揭示，微生态疗法的研发进程明显加快。微生态疗法在消化系统疾病、感染性疾病、代谢性疾病、癌症甚至神经系统疾病等多个领域都展现出了良好的应用前景。全球首款粪便微生物疗法RBX2660的获批代表着微生态疗法赛道已经破冰，微生态疗法将迎来更广泛的关注。

mRNA是中心法则中的重要一环，由DNA的反义链为模板转录而成的单链核糖核酸，并将携带的遗传信息翻译为蛋白质，从而执行特定功能。mRNA药物基于mRNA的特性，在体外设计合成特定的mRNA，经过序列优化、化学修饰和纯化后，再通过与药物递送系统结合后递送至人体细胞，并利用细胞自身的翻译系统合成相应的蛋白质，从而发挥预防和治疗疾病的作用。随着递送系统与化学修饰技术的成熟，mRNA研究进入加速发展阶段。而新冠疫情推动了mRNA疫苗的上市，从而进一步促进了mRNA药物的产业化。

▲图丨LNPs将mRNA药物传递到靶细胞中（来源：Gut）

mRNA药物可用于传染病预防、肿瘤免疫疗法和蛋白质替代治疗等领域。合成传染病领域特异抗原、肿瘤特异抗原或疾病治疗性蛋白质的mRNA，递送至人体后表达相应蛋白，从而发挥治疗作用。传染病预防性mRNA疫苗在细胞中直接表达传染病领域特异抗原，激活机体的免疫应答反应产生抗体，从而达到预防传染性疾病的目的。

肿瘤mRNA疫苗同样在机体细胞内合成肿瘤特异性抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答反应，从而有针对性地攻击肿瘤细胞，达到肿瘤预防或治疗的作用。蛋白替代治疗主要集中于遗传性代谢疾病，其通过mRNA 在体内翻译为因基因突变而缺失的蛋白质，恢复患者体内的蛋白水平，从而发挥治疗疾病的效果。

全球已有多款mRNA疫苗上市，并且多个在研药物处于临床试验阶段。新冠疫情的爆发促进了mRNA疫苗的商业化，最先获得批准上市的新冠mRNA疫苗是BioNTech/辉瑞研发的BNT162b2和Moderna研发mRNA-1273。这两款新冠疫苗已经在超过100个国家获得紧急使用授权。2022年，FDA双批准了BioNTech/辉瑞、Moderna针对奥密克戎变异株BA.4/BA.5的二价新冠mRNA疫苗的紧急使用授权申请。

mRNA药物领域的三巨头Moderna、BioNTech 和 CureVac储备了多条在研管线。Moderna共有48个产品管线，大部分集中在传染病领域，4款产品处于3期临床阶段，分别是mRNA-1273.529新冠疫苗（Omicron变种）、mRNA-1010流感疫苗、mRNA-1345 RSV病毒、mRNA-1647 CMV疫苗。肿瘤免疫治疗和蛋白替代治疗最早的产品处于2期临床。BioNTech共有24个产品管线，其中14个为肿瘤免疫治疗，4个产品已经进入2期临床；9个产品为传染病领域，除BNT162b2上市外，BNT161流感疫苗处于3期临床。

国内mRNA疫苗研发紧跟国外，临床试验持续推进。2022年9月，沃森生物联合军事医学科学院、艾博生物合作开发的新冠mRNA疫苗获得印尼的紧急使用授权，成为我国自主研发的首个获批海外上市的新冠mRNA疫苗。2022年12月，斯微生物自主研发的新冠mRNA疫苗获得老挝人民民主共和国的紧急使用授权。

目前，国内还没有国产的新冠mRNA疫苗获批上市，但是艾美疫苗、石药集团、康希诺等多家公司的新冠mRNA疫苗临床试验在持续推进。另外，斯微生物针对晚期实体瘤的个性化肿瘤疫苗产品正在全球和中国开展临床1期试验。

mRNA的设计和化学修饰是药物研发的关键之一。mRNA由5'端帽子结构、5'端非翻译区（5' UTR）、编码抗原蛋白的开放阅读框、3'端非翻译区（3' UTR）、Poly(A)尾巴五个结构域构成。通过对 mRNA 的元件进行设计，可以提高 mRNA 的稳定性和翻译效率。来自高表达基因的UTR序列，例如人β-珠蛋白基因的UTR被广泛用于mRNA合成，因为含有这些UTR的mRNA通常具有高水平的翻译和稳定性。通过高通量筛选或深度学习来识别新的UTR序列，可以提高mRNA的表达，合理组合5' UTR和3' UTR可以使翻译效率最大化。

此外，长度为100-150个核苷酸的Poly(A)尾巴可以提高mRNA的稳定性。除了不稳定性和翻译效率外，mRNA 的另一个缺点是免疫原性过高。在mRNA中加入修饰核苷，例如假尿嘧啶、5-甲基胞苷、N6-甲基腺苷、5-甲基尿嘧啶和2-硫代尿苷，可显著提高其翻译效率，延长其半衰期，同时达到降低mRNA免疫原性的目的。

递送系统是mRNA药物研究的技术难点之一。目前，主要的mRNA递送系统是脂质纳米颗粒（Lipid Nano Particle，LNP）、聚合物纳米颗粒、脂质-聚合物混合纳米颗粒。LNP是最先进和主流的mRNA递送系统，最初在siRNA的递送中被证明是安全有效的。LNP 通常由可电离的阳离子脂质、聚乙二醇、胆固醇和磷脂四种成分组成，其中可电离的阳离子脂质具有较高的专利壁垒。LNP的递送机制主要是通过阳离子脂质体与带负电荷的mRNA结合，形成粒径小于 200nm 的复合物，然后通过内吞的方式进入细胞。目前已经上市的新冠 mRNA 疫苗都采用了LNP 递送系统。

自扩增mRNA（saRNA）和环状mRNA（circRNA）可以提高mRNA的表达水平和延长mRNA的表达时间，是未来mRNA药物的发展趋势之一。saRNA利用 RNA 甲病毒的自我复制能力，可以在细胞内进行自我复制，从而减少给药量和频率。与线性且修饰的 mRNA 相比，在蛋白质表达水平相似的情况下，saRNA用量只需前者的十分之一。目前已有多款自扩增 mRNA 新冠疫苗正在临床试验中。

circRNA是一种非编码RNA，在细胞和生物体中具有广泛的生物学功能，circRNA是前体mRNA经过剪接形成的单链、闭合环形结构。最近的一些研究显示，circRNA的蛋白质编码功能在蛋白质翻译方面具有很大前景。与线性mRNA相比，独特的闭合环状结构使circRNA具有更高的稳定性，不易被核酸酶降解。

新冠疫情的爆发推动了mRNA技术的发展和药物的上市，众多mRNA药物的临床试验在有续推进中，mRNA已被越来越广泛应用于传染病、肿瘤免疫治疗和蛋白替代治疗等领域的临床研究。未来，安全高效的递送系统、优化的mRNA设计及符合商业化生产标准的工艺将会大力推动mRNA药物的临床应用和产业化发展。

抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）是指通过连接子将小分子细胞毒性药物偶联至靶向特异性抗原的单克隆抗体上的一类生物技术药物。ADC药物既具有传统小分子细胞毒性药物的强大杀伤效应，又具有抗体药物的高特异性靶向能力，能够实现对靶细胞的高效杀伤，同时因其具可以定向释放，安全性更加可高，副作用更小，因而成为了肿瘤治疗或者其他疾病靶向治疗的热点研究方向之一。

ADC药物迎来收获期。全球首款ADC药物吉妥珠单抗于2000年被美国FDA批准上市，用于治疗急性髓性白血病。但由于该药品均一性较差，药理学性质不稳定，会导致严重的肝损伤，导致该药于2010年退市，之后通过优化给药方案，改善药物的安全性和有效性，于2017年重新获批上市。在该款ADC药物受挫后，ADC药物研发进入了漫长的摸索阶段，之后的10年没有一款ADC药物上市。经过多年在靶点研究、小分子毒性药物、抗体药物、蛋白质工程等方面的不断积累，ADC药物研发进度明显加快。2019年以来ADC药物在全球迎来了密集获批，2019年和2020年均获批3款药物，2021年获批4款药物。截至今天，全球共有15款ADC药物获批上市。经过多年的研发沉淀，ADC药物迎来了收获期。

▲图丨已经获批上市的ADC药物（来源：Patsnap新药情报库，DeepTech整理）

ADC药物研发火热，是创新药领域的热门赛道。据Patsnap新药情报库数据统计，目前全球有近700款ADC在研药物，中国也有230多款在研药物，ADC药物研发火热，呈现出百花齐放，百家争鸣的格局。从全球来看，进入临床阶段的ADC药物超过200款，其中1款申请上市，11款处于3期临床。从国内的研发进展来看，进入临床阶段的ADC药物接近100款，其中2款申请上市，14款处于3期临床。预计2023年，ADC药物将延续近几年ADC药物密集获批的态势，将会有多款药物获批上市。

▲图丨ADC药物研发阶段和数量（来源：Patsnap新药情报库，DeepTech整理）

HER2是头号热门靶点，其他新老靶点均有分布。据Patsnap新药情报库数据统计，目前全球有73款靶向HER2靶点的ADC药物，其中4款ADC药物已经获批上市，1款申请上市，30款处于临床研究阶段。除了HER2以外，一些相对成熟的热门靶点，如EGFR、CD19等老靶点也有多款在研产品。近年来制药界较多关注的新兴靶点Claudin-18.2也位列ADC研究最多的十大靶点之一。

另外，ADC的靶点与传统的单抗靶点还是有所需别，目前在传统单抗药物中尚没有研究的靶点Trop-2，成为了ADC药物的原创靶点，戈沙妥组单抗即是全球首款靶向Trop-2的ADC药物，与此同时还有20多款靶向Trop-2新靶点的ADC在研药物。

▲图丨ADC的TOP10靶点（来源：Patsnap新药情报库，DeepTech整理）

ADC药物由小分子细胞毒性药物、连接子和抗体或抗体片段3部分构成。其中，小分子细胞毒性药物是能够直接杀伤靶细胞的毒性小分子，目前常用的细胞毒性分子包括微管生成抑制剂、DNA损伤因子和DNA转录抑制剂等。连接子将毒性小分子和抗体连接起来，连接子需要具有一定的稳定性，在血液中需要保持毒性小分子稳定的连接在抗体上，在到达靶细胞前不被降解或者少量降解，而一量ADC进入靶细胞后，连接子应该能够被迅速分解从而释放毒性小分子，使其发挥杀伤作用。根据连接子在靶细胞中的切割特性，连接子被分为可切割和不可切割两种类型。抗体部分能够精准识别靶细胞，并介导抗体依赖性细胞吞噬，使得ADC药物被细胞吞入。

ADC药物协同发挥了对靶细胞的特异性靶向作用和高效杀伤作用。ADC药物经注射进入血液后，其抗体部分可以靶细胞表面特异性表达的抗原进行特异性结合，进而介导抗体依赖性的细胞内吞作用，使得ADC被靶细胞吞入，从而与细胞内的溶酶体融合。ADC的连接子被特定的pH环境、化学物质或者蛋白酶所裂解，从而释放细胞毒性小分子。细胞毒性小分子通过DNA损伤或者抑制微管生成导致细胞死亡。

另外，某些细胞毒性小分子还具有膜渗透性，可以穿过细胞膜，引发旁观者效应，对周边的细胞进行杀伤，增强ADC的疗效。ADC的抗体部分还可以发挥CDC（补体依赖的细胞毒作用）、ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用）、ADCP（抗体依赖细胞介导的吞噬作用）等免疫效应，进一步提高ADC的疗效。

ADC药物至今共经历了三代技术变革。第一代ADC药物以吉妥珠单抗为代表，该类ADC药物的抗体部分多采用鼠源单抗或者嵌合人源化单抗，毒性小分子的毒性低，并且采用随机偶联，因而第一代ADC药物有效性不足，不足杀死靶细胞，并且由于连接子不稳定，在血液中提前释放毒性小分子，导致严重的肝脏毒性，毒副作用大。

第二代ADC药物以维布妥昔单抗和恩美曲妥珠单抗为代表，该类ADC药物设计时选用了免疫原性低的人源化抗体，靶向性更好，使用毒性更强的小分子，如DM1、DM4、MMAE、MMAF，选择稳定性更强的连接子。但是第二代ADC药物仍旧采用随机偶联技术，使得ADC药物的脱靶毒性未得到较好的解决，药物/抗体比率（DAR）不均一，降低了ADC药物的疗效。第三代ADC药物以曲妥珠单抗为代表，在第二代药物的基础上采用了定点偶联技术，使得药物的均一性提高，DAR比率高达8，从而提高了ADC药物的疗效。

定点偶联技术可以提升ADC药物活性。连接子与抗体结构中的某些氨基酸通过化学反应相连接，偶联方式可分为随机偶联和定点偶联。采用随机偶联的 ADC 药物往往均一性较差，抗体上偶联的小分子数量不确定，而且还有一定比例的裸抗。定点偶联可以大幅收窄 ADC 药物的载药分布，改善药物的结构和药学性质，获得均一性更好的ADC药物，从而提升 ADC 产品的稳定性，提高 ADC药物活性。目前，定点偶联技术主要包括工程半胱氨酸偶联技术、非天然氨基酸偶联技术、聚糖偶联技术和短肽标签偶联技术等。

下一代ADC药物将进入万物皆可偶联时代。目前，随着生物技术和偶联技术的进步，ADC已经突破了传统的抗体+连接子+毒性小分子的模式，进入了万物皆可偶联时代，一些新概念偶联药物进入人们的视野，如多抗偶联药物、核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、双环肽偶联药物、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体细胞偶联物（ACC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等新型偶联药物。

这些新型偶联药物进一步扩大了ADC药物的治疗领域，除了在肿瘤靶向治疗上发挥着重大作用，也拓展到了自身免疫疾病等其他适应症上。相信在不远的将来，万物皆可偶联的新型偶联药物通过发挥各个偶联组分的优势，提高疾病的治疗效果，为人类解决更多未被满足的临床需求。

双特异性抗体（Bispecific Antibody，以下称“双抗”）是通过细胞融合或重组 DNA 技术制备的人工抗体，可以同时特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位。

双抗能够分别识别和结合两种不同的抗原或抗原表位，所以它可以把免疫细胞等效应细胞或细胞因子连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用；可以结合同一肿瘤细胞上的不同抗原表位以增强其结合特异性，同时减少脱靶毒性带来的不良反应；或者结合同一免疫细胞上不同的免疫检查点，同时阻断/激活下游免疫信号通路，激活或抑制免疫细胞。

与单抗相比，双抗不但提升了治疗效果，还降低了不良反应的发生，因而近些年也成为肿瘤免疫治疗和其他疾病治疗的研究热点之一。

多款新药批准上市，双抗药物进入爆发期。2009年全球首款双抗药物卡妥索单抗在欧盟获批上市，但由于在销售市场欠佳的表现，于2017年申请退市。2014年，由安进研发的治疗急性淋巴细胞白血病的双抗药物贝林妥欧单抗于美国获批上市，之后先后在欧盟、日本、中国获批。

2017年，治疗血友病A的艾美赛珠单抗于美国获批，同样先后在欧盟、日本、中国获批。2021年，扬森研发的Amivantamab在美国获批上市。2022年双抗药物密集获批，5款双抗药物获批上市，首个国产双抗卡度尼利单抗在国内获批上市，双抗药物进入了爆发期。

▲图丨已经获批上市的双抗药物（来源：Patsnap新药情报库，DeepTech整理）

双抗药物研发火热，在研药物数量众多。据Patsnap新药情报库数据统计，目前全球有800多款双抗在研药物，中国也有400多款在研药物，双抗药物研发火热。从全球来看，进入临床阶段的ADC药物280多款，其中3款申请上市，12款处于3期临床。从国内的研发进展来看，进入临床阶段的ADC药物接近150款，其中3款申请上市，10款处于3期临床。目前，Genmab的Epcoritamab、罗氏的Glofitamab、杨森制药的Talquetamab已经递交上市申请。预计2023年将会有多款双抗药物获批上市。

▲图丨双抗药物研发阶段和数量（来源：Patsnap新药情报库，DeepTech整理）

双抗药物以成熟靶点为主，CD3是药物研发的主要靶点。据Patsnap新药情报库数据统计，双抗药物研究最多的前10位靶点分别为CD3、PD-L1、PD-1、CD47、EGFR、4-1BB、HER2、TIGIT、VEGF、CD19，均是目前研究相对成熟的热门靶点。其中，CD3是双抗药物开发的主要靶点，上市药品中CD3靶点占比最高，还有98款在研双抗药物含有CD3靶点，3款含CD3靶点的新药申请上市中。

▲图丨双抗药物的TOP10靶点 （数据来源：Patsnap新药情报库，DeepTech整理）

不同类型的双抗药物各有特点。根据结构的不同，双抗药物可以分为不含 Fc片段的双抗（非IgG样双抗）和含 Fc片段的双抗（IgG样双抗）。非IgG样双抗将多个抗原结合单元（即抗体片段）结合在没有 Fc 区域的分子上，从而避免了链交联问题。因而其具有较低免疫原性和肿瘤组织通透性较高的优点，但同时具有清除速度快、半衰期较短的缺点。

IgG 样双抗具有Fc片段，因此可以发挥Fc介导的ADCC、CDC、ADCP等效应功能，其血清半衰期相对更长。但由于存在重链和轻链，容易出现重轻链错配问题。因此，双抗药物是否有效在于药企是否有核心的双抗技术平台来解决以上非IgG样双抗半衰期短和IgG样双抗重轻链易错配的问题。

多个双抗技术平台解决非IgG样双抗药物半衰期短的问题。2012年，安进公司收购Micromet公司获得BiTE（BispecificT-cell Engager）技术平台，并基于该平台研发了贝林妥欧单抗，于2014年获批上市。之后，安进公司对BiTE进行改进，开发了HLE-BiTE，通过将Fc结构引入非IgG样双抗分子，从而延长双抗分子的半衰期。基于HLE-BiTE平台的双抗药物目前正处于临床阶段。

2018年，赛诺菲收购Ablynx公司后获得Bi-Nanobody平台。该平台基于羊驼外周血液中的纳米抗体开发出仅含有VHH区域的纳米抗体，并通过与白蛋白相融合从而延长双抗分子的半衰期。

多个双抗技术平台解决IgG样双抗药物链错配问题。制药巨头罗氏具有KiH、CrossMab、ART-IgG等多个双抗平台技术。KiH（Knob-in-Hole）平台基因工程技术对重链进行工程化改造，并引入“杵”的结构（Knob）和“臼”的结构（Hole），最终根据静电导向理论引导形成异源二聚体。CrossMab平台在KiH平台的基础上通过重链和轻链区域互换达到防止错配的目的。

与此同时，国内也有一批龙头制药企业开发出不同的双抗技术平台来解决链错配问题。和铂医药开发的HCAb平台，可生产出高度多样化和稳定的全人源重链抗体及其衍生的全人源单域抗体。全人源重链抗体只含重链不含轻链，几乎解决了轻链错配和异源二聚化的问题。

▲图丨部分双抗技术平台（来源：DeepTech根据公开资料整理）

经过多年的发展，双抗药物技术获得了极大的进步，多个技术平台的开发助力了双抗药物的获批上市。这些双抗技术平台各具优势，各具特色，但又具有不同的缺点。制药界仍需要不断研究和优化各个技术平台，从而开发具有高成药性、生产工艺可行性和可扩展性的平台，助力双抗药物的发展。未来，双抗药物还需要进一步研究与传统生物药物、其他形式的免疫疗法、理化疗法的联合治疗，来进一步提高对疾病的治疗效果。

此外，抗体类型也不限于双抗药物，已有三特异性抗体（Tri-specific Antibody）、四特异性抗体（Tetra-specific Antibody）等同时靶向多种抗原表位的多特异性抗体（Multi-specific Antibody）药物进入临床研发阶段。双特异性抗体仍有很大的发展空间。

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