IT之家 2 月 25 日消息,笔记本通常情况下是以便携为目的,方便用户在出差等场景下进行办公、游戏等等。YouTube频道 Evan and Katelyn 在最新一期视频中,打造了......
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IT之家 2 月 21 日消息,YouTube 频道 That’s So Mo 在最新一期视频中,分享了如何制作可在《霍格沃兹之遗》游戏中使用的魔杖。在硬件方面主要包括 Kano Wand ......
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很多喜欢跑步或骑行的人喜欢带着耳机听音乐,但一些贴着运动蓝牙耳机标签的产品不仅价格贵,佩戴舒适度也比较差。针对这种情况,FIIL联合乐刻运动打造了一款入门......
纤毛是基于微管和膜包裹的真核细胞突起,在细胞运动、流体流动生成、感官知觉和细胞间信号传导中发挥重要作用。纤毛的生长是一个快速的过程:单细胞藻类莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii) 可以在 90 分钟内长出 12μm 长的纤毛。在此期间,构建轴丝的数百种不同蛋白质,需要通过称为鞭毛内转运(IFT,intraflagellar transport) 的主动转运机制穿梭到纤毛中。在纤毛稳态中,鞭毛内转运从纤毛中去除不需要的蛋白质并通过在纤毛内外运输膜蛋白( 包括 G 蛋白偶联受体和离子 通道)来调节依赖于纤毛的信号转导通路。因此,鞭毛内转运对于纤毛正常发挥功能至关重要。鞭毛内转运中的缺陷会损害纤毛组装和纤毛信号传导,导致一系列称为纤毛病的疾病,包括骨骼纤毛病、多囊肾病、视网膜退行性疾病和巴德-比德尔综合征等。尽管人们在 30 年前就发现了鞭毛内转运,但学界仍然不完全了解这种单一机制如何在两个不同的方向上,选择性地运输如此多的不同货物。鞭毛内转运依赖于称为 IFT train 的马达蛋白驱动的大蛋白质复合物(多兆道尔顿)穿梭机。IFT train 由高度保守的鞭毛内转运-A 和鞭毛内转运-B 复合体的重复单元组装而成,并装饰有适配器蛋白,可以扩展鞭毛内转运列车可以运输的货物数量和类型。顺行 IFT train 由马达蛋白 kinisen-2 提供动力,但也装载动力蛋白 dynein-2,后者为逆行运输提供动力。除了它们的不同组成外,顺行和逆行列车还沿着构成轴丝的双微管内的不同小管行进,这可以防止沿相反方向移动的列车之间发生碰撞。此前,学界在单个鞭毛内转运蛋白的结构和相互作用上取得了一定的进展。16 个鞭毛内转运-B 亚基中的 11 个的晶体结构已被解析或部分解析,而电子显微镜已用于最大的鞭毛内转运-B 亚基鞭毛内转运 172 成像。晶体学也被用于可视化鞭毛内转运-B 中发生的一些蛋白质-蛋白质相互作用,包括鞭毛内转运 25 和鞭毛内转运 27 之间的相互作用、鞭毛内转运 52 与鞭毛内转运 46 和鞭毛内转运 70 的关联,以及三聚体鞭毛内转运 22/74/81 复合物。然而,鞭毛内转运-A 的 6 个亚基的结构信息完全缺失。酵母双杂交分析、免疫共沉淀、可见免疫沉淀以及遗传相互作用分析等方法,已被用于生成鞭毛内转运亚基之间的相互作用网络。但是,这些方法无法提供鞭毛内转运外观和功能的全貌。除了这些方法之外,低温电子断层扫描(cryo-ET) 已经在原位揭示了 IFT train 的结构,但由于这种方法缺乏分辨率,因此无法确定鞭毛内转运蛋白各个亚基在复合物中的位置,并且越来越多的证据支持鞭毛内转运蛋白在囊泡运输中的额外作用。同时,鞭毛内转运-A 复合物亚基的组成形式,鞭毛内转运-A 如何结合囊泡、聚合成 IFT train 以及在这些状态之间的转换,都是对鞭毛内转运转运机制的理解具有重要意义,有待解决的根本性问题。为此,哈佛医学院阿兰·布朗()实验室利用冷冻电镜单颗粒技术,首次解析了在利什曼原虫(L. tarentolae)中纯化的 native 状态的鞭毛内转运-A 复合物的近原子分辨率结构。结构揭示了鞭毛内转运-A 由两个子复合体鞭毛内转运-A1 和鞭毛内转运-A2 组成,它们由位于躯干中间的旋转接头连接在一起。在 native 利什曼原虫中,鞭毛内转运-A 复合体采取相对“close”的构象。(来源:Cell)他们发现鞭毛内转运-A1 和鞭毛内转运-A2 之间的相对旋转以及鞭毛内转运-A1 的灵活性,是成功聚合顺行 IFT train 的关键特征。另外,该团队还发现鞭毛内转运-A 可以通过它的 TPR 结构域结合体外重组的脂质体膜,并且对磷脂酸和神经酰胺具有特异性。令人惊讶的是,在顺行 IFT train 中,鞭毛内转运-A 的 TPR 结构域界面也与鞭毛内转运-B 相互作用。这一结果表明鞭毛内转运-A 结合膜,与在纤毛基部组装在顺行鞭毛内转运-B 上可能存在竞争关系。该团队还利用 AlphFold2 预测了人源鞭毛内转运-A 单个亚基的结构。根据这一鞭毛内转运-A 复合体结构,课题组构建了人源鞭毛内转运-A 的原子模型,分析了具有致病性的鞭毛内转运-A 突变在复合物上的位置、以及可能与识别运输蛋白相关的关键性位点,为以后鞭毛内转运-A 的功能性验证、以及鞭毛内转运-A 运输的货物蛋白的发现提供了新思路。评审专家分别表示:“这项研究将构成未来所有研究纤毛的生物学家的参考。在方法、实验质量或手稿准备方面几乎没有错。随着目前正在审查或预印本中的大量论文,我们将很快对顺行 IFT train 中的鞭毛内转运-A、鞭毛内转运-B 和马达蛋白有近乎原子的理解。 这种令人兴奋的进步在几年前是不可想象的,而目前的手稿提供
IT之家 3 月 3 日消息,根据国外科技媒体 SamMobile 报道,三星将于本周末对 Galaxy Z Fold 5“水滴状”铰链进行可靠性测试。整个测试周期将持续大约一个月时间......
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IT之家 3 月 4 日消息,去年 9 月,欧盟一项新能效法规惊动了整个 8K 产业,该能效法规将 8K 电视(和基于 microLED 的显示器)的功耗限制设定得非常低,目前市......
迪士尼动画电影《超能陆战队》中的“大白(Baymax)”是一种医疗机器人,它由软材料躯体和电子芯片组成,充气塑型后启动,并自主地感知、判断及驱动,表现出超高......
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2022 年新年刚过,复旦校友、剑桥大学生物系博士的 Nature 一作论文上线没多久,他就把另一篇姊妹篇论文的初稿交给导师,如今这篇论文也已被 Nature 子刊收录。连续两篇论文都被 Nature 系期刊收录,除了自身的努力之外,也让和导师不禁感慨:同样是研究 DNA 损伤修复蛋白复合物结构,有了冷冻电镜之后的研究速度和晶体时代简直不可同日而语。图 | 梁世康(来源:)在 2023 年这篇论文中,揭示了 DNA 依赖性蛋白激酶(DNA-Dependent Protein Kinase, DNA-PK)激活的详细分子机制,并在激活催化过程中发现了重要的蛋白质结构域。结合之前的研究 [1],让他得以详细了解从 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基、到 DNA 依赖性蛋白激酶全酶复合物的激活分子机理,为人类 DNA 损伤修复和 DNA 断裂修复增添了重要的分子机理认识。相关论文揭示了作为超大型非典型激酶的 DNA 依赖性蛋白激酶复合物,在激活过程中的具体分子机理。这让人们能够了解不同的蛋白结构域尤其是灵活结构域,在激活过程中的变化与作用。(来源:Nature Structural & Molecular Biology)据介绍,DNA 依赖性蛋白激酶是延缓和治疗癌症的重要靶点。抑制 DNA 依赖性蛋白激酶的活性,可以增强癌细胞的 DNA 损伤累积,还能促进传统的放疗和化疗的效果。因此,针对 DNA 依赖性蛋白激酶的特异性抑制剂,在癌症治疗领域有着巨大潜力。然而,由于目前针对激酶的药物分子库的限制和之前有限的结构认识,所有已开发的 DNA 依赖性蛋白激酶抑制剂,都是针对天然配体结合位点,很容易催生肿瘤的抗药性。而现在,在了解 DNA 依赖性蛋白激酶复合物催化激活的详细分子机理后,除了已经开发的激酶竞争性抑制剂之外,还可以针对其他特异性较高的位点设计变构抑制剂,做出针对 DNA 依赖性蛋白激酶的高特异性抑制剂,同时还能降低肿瘤突变产生的的抗药性。(来源:Nature Structural & Molecular Biology)成功分离中间态和激活态很多人都知道,DNA 是人类遗传信息的主要载体,它可以指导细胞维持正常生理功能。对于细胞的正常工作和人类稳定的繁衍传承来说,保证 DNA 和基因组稳定至关重要。然而,由于一系列内部和外部影响因素,比如氧化产生的自由基、紫外线、电离辐射、化学污染等,DNA 的损伤是不可避免的。人体内有一套极其复杂的 DNA 损伤修复机制来应对这些损伤,因此研究相关的机理有着重要的生物学意义。同时,对于认识癌症的发展和相关治疗来说,研究 DNA 损伤修复机制也有着重要的医学意义。原因在于,癌症的标志之一便是基因组的不稳定和不完整的 DNA 损伤机制。传统的放疗/化疗和新的合成致死疗法,都是通过破坏癌细胞的基因组稳定,来达到杀死癌细胞目的进而治疗癌症。在人类复杂的 DNA 损伤修复系统中,DNA 依赖性蛋白激酶起着控制信号传导、以及促进 DNA 断裂修复的核心作用。DNA 依赖性蛋白激酶的出现和命名始于 20 世纪 90 年代初。当时,人们发现往细胞裂解物中添加双链 DNA,能够促进某些蛋白的磷酸化。随后,学界进一步发现 DNA 依赖性蛋白激酶全酶,包含 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基和 Ku70/80 异二聚体。从晶体时代到冷冻电镜技术革命爆发以来,包括英国皇家学会院士、剑桥大学生物系教授托马斯·布伦德尔()课题组在内的不同团队,都对 DNA 依赖性蛋白激酶相关的蛋白和复合物有着新的认识。然而,对于 DNA 依赖性蛋白激酶全酶活化过程的具体分子机理和结构变化,人们依旧不够明晰。而在本次研究中,目前在课题组做博后研究的,通过激酶抑制剂来稳定蛋白激酶复合物和冷冻电镜单颗粒,借此成功分离出激酶复合物的中间态和激活态两种构象。通过对比中间态与激活态的结构,可以了解具体的分子激活机理,揭示与激酶催化中心相隔“百里”的 DNA 末端到底是如何传导激活信号的,以及小分子配体起到的作用。(来源:Nature Structural & Molecular Biology)“导师免了我的后顾之忧”在本次研究之前,已经比较熟悉激酶激活机理研究模式、以及 DNA 依赖性蛋白激酶的相关知识。因此对于课题计划,他打算分为两步走:1)优化实验设计和条件,了解 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基与配体相互作用的结构;2)进一步研究全酶复合物与配体互相作用和催化机理。(来源:Nature Structural & Molecular Biology)在自然状态下,结合天然配体和底物的激活态激酶,一般非常不稳定且难以捕捉。不仅如此,DNA 依赖性蛋白激酶还存在其他挑战:比如复合物结构庞大且灵活度高,并拥有大量的无结构蛋白序列。为了得到稳
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