囊括领域内迄今最大规模临床分析，密大团队揭示癌症免疫治疗的超进展机制

免疫疗法是人类与癌症抗争的最新有效手段，其本质在于激活人体自身的免疫系统来杀灭恶性肿瘤细胞。相比已有癌症疗法比如放疗、化疗、靶向疗法等，免疫疗法的疗效显著、副作用小、治愈后不易复发。

面对多种癌症，免疫疗法都曾带来病例治愈的报告。遗憾的是，目前临床上仅有少数病人能对免疫疗法产生响应。

因此，为什么有些病人可以治愈，而有些病人却不响应？这个问题是肿瘤免疫领域研究的热点问题之一。

据介绍，在接受免疫疗法后，病人会出现完全响应、部分响应、疾病稳定、疾病进展等多种临床反应。

就近年来的临床报道来看，多种癌症患者在接受免疫治疗后会出现超进展（hyperprogressive disease），即病人在接受免疫治疗后，肿瘤生长速度不仅没有减慢，反而变得更快。

美国密歇根大学 Rogel 癌症中心教授团队的一项新研究，为上述难题打开了一扇窗。

图 | （来源：资料图）

此次成果囊括了超进展领域迄今为止最大规模的临床分析，建立了领域内的首个动物模型，阐述了超进展发生的分子、细胞、代谢和免疫学机制，为基础研究提供了新知识和新模型，也为临床研究带来了潜在的预测靶标和治疗手段。

近日，相关论文以《免疫和致癌代谢途径的交叉驱动免疫治疗期间的癌症超进展》（）为题发表在 Cancer Cell 上 [1]。

李高朋是第一作者，教授和美国密歇根大学 Rogel 癌症中心迈克尔·D·格林（）教授担任共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Cancer Cell）

本次成果在临床上潜在应用包括：1. 通过筛查病人肿瘤中的若干基因指标，判断病人接受免疫疗法后是否会出现超进展，从而评估是否要使用免疫疗法。2. 对于病人接受免疫治疗已经出现超进展的，可以筛查基因指标、做出病理诊断。3. 通过联用针对 FGF2/PKM2/NAD+信号通路的抑制剂，逆转或削弱病人在免疫治疗过程中的超进展。

事实上，这项研究起源于多个偶然的发现，最终课题组将其有机连接了起来。

在研究 IFNg 基因（interferon gamma）对癌症代谢的影响时，该团队意外发现在少数癌细胞中，IFNg 可以调控肿瘤的糖代谢进而影响细胞内 NAD+（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的平衡。

而在研究 IFNg 对癌基因信号通路的影响过程中，他们又意外发现在这些细胞中，IFNg 可以特异性激活 Wnt/-catenin 癌基因信号。

通过调节肿瘤 NAD+代谢，又意外发现 IFNg 可以通过 NAD+来影响癌基因信号。后来借助小鼠实验，他们发现这些癌细胞在接受免疫检查点阻断后，可以出现超进展性状。

接着，临床研究结果验证了这群癌细胞和信号通路在超进展病人中富集。课题组表示：“我们花了五年时间做这项研究，前面四年都在苦苦探索，第五年当我们把所有数据摊开来时，有种豁然开朗的感觉。”

同时，这项研究是多实验室、多领域专家通力合作的结果。说：“此次论文的完成首先归功于李高朋博士工作勤奋认真，他总是充满好奇心和想象力，许多想法都是在日常实验中偶然得到的。”

此次研究也是一个发现问题、思考答案、试验方案、解决问题、再发现新问题的正向循环。这种正向循环当然要延续下去，接下来他们打算收集更多临床样本，进一步优化超进展的预测指标。同时计划开展临床合作，探索靶向成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）信号通路、以及 NAD+代谢通路对于超进展病人的治疗效果。

参考资料：

1.Li, Gaopeng, et al. "Intersection of immune and oncometabolic pathways drives cancer hyperprogression during immunotherapy."Cancer Cell (2023).