为治疗阿尔茨海默病提供潜在新靶点，复旦学者揭开轴突球状体生长的原因，展示患者认知下降的新机制

复旦大学脑科学转化研究院青年研究员，是一个非常质朴的人。回国之前，他在美国耶鲁大学读完博士，在美国斯坦福大学做了博后的工作，提及此他说：“回国主要是家庭原因，父母不想在国外生活。而且他们年纪大了，我希望有需要时自己能随时到他们身边。”

前不久，其担任一作的论文发在 Nature 上。能发在顶刊，自然很被评审专家认可。没想到他说：“审稿人倒是没有怎么点赞，都是比较严厉。不过审稿人的意见对于提升论文质量还是有帮助的，比如关于电压敏感成像、以及轴突球状体调控神经集群的实验，都是在审稿人的要求下加入的。”

图 | 袁鹏（来源：）

为治疗阿尔茨海默病提供潜在新靶点

研究中，他探索了阿尔茨海默病的一个经典病理。100 多年前，在最早描述阿尔茨海默病病理的论文中，科学家们就已经注意到了这一病理结构。

后来，该结构一直被称为“dystrophic neurites”：dystrophic 描述的是由于损伤或营养不良造成的退行性病变的状态；neurites 则泛指神经纤维。

从名字就能看出，人们对于这个结构的初始印象就是一些快要死掉的神经纤维。

在和同事长达数月的观察中，他们发现这些结构不仅不会很快死去，而且还能稳定地存在大脑中。更有意思的是，它们还会对神经系统的功能带来重要影响。

此次发现和经典认知存在较大的差别，因此他们特意对该病理结构进行了重新命名——“plaque-associated axonal spheroids”，中文翻译名是轴突球状体。

（来源：Nature）

其认为，此次发现的重要性在于，这一病变也普遍存在于阿尔茨海默患者脑中。而且，初步结果表明，随着球状体病变的加重，病人的认知功能也会越发下降。

研究中，他还解析了轴突球状体生长的原因，结果发现其内部堆积了大量异常的细胞器。当使用基因编辑手段控制一些特定靶点时，就能减小轴突球状体的体积，从而修复神经系统功能的异常。

近日，相关论文以《PLD3 影响阿尔茨海默病的轴突球体和网络缺陷》（）为题发在 Nature 上 [1]。

图 | 相关论文（来源：Nature）

、张孟阳和佟磊是共同一作，耶鲁大学神经科学系教授 Jaime Grutzendler 担任通讯作者。

该工作的意义在于，为治疗阿尔茨海默病提供了一个潜在新靶点。2022 年是阿尔茨海默病研究领域的重要年份，在这一年抗体药的三期临床实验首次得到阳性结果，给淀粉样蛋白级联假说带来了有力支持。

在此之前，对于淀粉样蛋白在阿尔茨海默病发病中的因果关系，学界并未达成共识，而最新发现的关键性证据均能支持这一学说。

然而，目前的抗体药在治疗患者认知下降这一症状时，效果依旧非常有限，副作用也比较强，因此可能不是最好的靶点。

而现在，既然已经明确淀粉样蛋白和阿尔茨海默病存在因果关系，假如能理解这个病变的原理，那么根据这个原理设计靶点，就有可能找到更有效的治疗方法。

从这个角度来说，研究人员觉得轴突球状体是个很有希望的靶点：它和淀粉样蛋白沉积密切相关，可以直接影响神经信号的传导，靶点形成之后也比较稳定。而这些特点或许可以解释，为何针对淀粉样蛋白的抗体治疗方法所带来效果非常有限。

（来源：Nature）

还发现 PLD3 基因调控可以影响轴突球状体的生长。但是，他认为在短期内这个靶点很难进入临床实验。

因为，目前依旧存在几个未知因素：一是基因调控的手段在临床上并不常用；二是人们对于 PLD3 靶点本身的生理学功能还不是很清楚，因此必须首先明确到底有没有风险；三是当下还不确定是否有小分子可实现 PLD3 的调控。

他说：“我认为 PLD3 可能只是调控轴突球状体的靶点之一，这项研究也只是证实了这个病变确实可以被溶酶体相关的功能基因所调控。我相信后面还会发现更多、也许是更好的调控靶点，到时或许更适合用于临床试验。”

当然，他也希望这项研究能激发学界对于这一病变的兴趣，让更多人一起找到调控它的靶点，从而让临床治疗更进一步。

（来源：Nature）

“哇我应该能毕业了”

据介绍，这项研究经历了漫长的沉淀期，从课题立项到论文发表已有 10 年之久。在耶鲁读博期间，就开始关注轴突球状体的结构，也查阅了不少文献，但是对于它和跟阿尔茨海默病的关系，始终找不到合理的阐述。

在这种情况下，很难去提出什么科学假说。于是，他针对细胞水平和亚细胞水平的结构做了一些描述，并借助所有能想到的探针方法和标记方法去观察这一病理结构。

（来源：Nature）

而对活体进行钙成像，则是一次随机的尝试，没成想“无心插柳柳成荫”。他从钙成像里面发现，轴突球状体的两端信号是不同的。

“当然，我的第一反应是自我怀疑，反复试了好多次，最后终于确定这是一个真实存在的现象。这让我觉得特别神奇，随后就接着往下做了。”他说。

他继续表示：“另一个重要转折点是和计算生物学背景的 Tom 以及 Robert 的合作。我是生物背景，对于计算毫无感觉。但是我每天去跟他们聊天、看他们写代码，最后他们终于做出了轴突电位传导的模型，完美地解释了我们的实验现象，也让我理解了为什么轴突球状体会影响动作电位的传导。”

从那时起，面对手里的实验结果，他基本能从理论上对其进行解释，也大概知道会看到怎样的现象。

他表示：“也是从这里开始，内心才真的有做项目的感觉。但是仅仅观察和解释现象还远远不够，还得提供实验证据来证明因果性，这时就得调控轴突球状体这一病理。”

然而，当时的他既没办法在体外模拟这个病理，也没办法做高通量实验。唯一的办法就是给小鼠包上病毒，一个靶点一个靶点地试。每个基因做出病毒之后，再对小鼠进行感染，然后还得等待 3 个月左右，这样一来光一个基因就得耗时大半年。

为了找到调控的靶点，3 年时间试了 20 多个靶点。“就是不分白天黑夜地做。还记得，有一天半夜我终于在显微镜下看到了明显的现象，当时第一个想法就是哇我应该能毕业了。”他说。

而从得到大部分的实验结果、到论文的发表，又花费 5 年左右。期间，他反复地改稿，也反复地被拒。连续几次把故事推倒重写，直到更换思路之后才有了现在的论文。

他继续说：“在这个过程中，我的两位共同一作张孟阳博士和佟磊博士也补充了更多的数据。最难忘的事情，应该就是导师 Jaime 决定舍弃其他靶点的结果，只留下 PLD3 来讲现在的故事。”

之前他们投稿的论文版本，除了 PLD 靶点之外还有好几个其他基因。但是，投稿了几年都没有送审。事实证明，导师的这个决定反而效果更佳，即用更少的数据来增加故事的线性。

“这个决定里面的智慧，将来也会一直给我带来启发：那就是虽然实验科学应该拿出数据，但并不是数据越多，就更容易讲好故事。”表示。

（来源：Nature）

回国工作后，他将继续寻找更有效的调控轴突病变的靶点。而这需要针对病变发生过程进行全面、细致的描述，从而寻找可能的调控位点。

另外，他也会更深入地理解这一病变对于神经信号的扰乱。之前的研究结果表明，轴突球状体会使神经信号延迟或丢失，这给他带来一个很有意思的提示：对于时间精度要求很高的神经系统功能，可能对于轴突球状体的病变也会特别敏感。

那么与大脑记忆相关的“活动重现“（replay）现象，可能就是一类对时间精度要求极高的现象；记忆障碍恰好又是阿尔茨海默病中最早出现的症状之一。基于此，他希望以轴突球状体作为干预手段，去研究时间精度对于记忆形成的作用，以便从记忆形成的过程中挖掘一些新知识。

参考资料：

1.Yuan, P., Zhang, M., Tong, L. et al. PLD3 affects axonal spheroids and network defects in Alzheimer’s disease. Nature 612, 328–337 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05491-6

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